Une étude pharmacocinétique de phase I, ouverte, du TVB-2640 (Denifanstat) chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère par rapport à des sujets ayant une fonction hépatique normale

Critères d'inclusion clés :

Les sujets doivent satisfaire à tous les critères suivants lors de la visite de sélection, sauf indication contraire :

Tous les sujets

• Hommes ou femmes, de toute race, âgés de 18 à 75 ans inclus.
• Indice de masse corporelle entre 18,0 et 42,0/45,0 kg/m2 (inclus ; jusqu'à 42,0 kg/m2 pour les sujets sans ascite et 45,0 kg/m2 pour les sujets avec ascite)
• Les femmes ne seront pas enceintes ou allaitantes, et les femmes en âge de procréer (femmes préménopausées qui sont anatomiquement et physiologiquement capables de devenir enceintes après la ménarche) et les hommes accepteront d'utiliser la contraception comme indiqué dans le protocole.

Sujets atteints d'insuffisance hépatique uniquement

• Maladie hépatique stable chronique documentée ; diagnostic de cirrhose due à une maladie hépatique parenchymateuse. J
• Les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère peuvent présenter des signes médicaux compatibles avec leur dysfonctionnement hépatique.
• Les évaluations de laboratoire clinique anormales non hépatiques ne doivent pas être cliniquement pertinentes.
• Actuellement sur un régime médicamenteux stable ; Les médicaments concomitants administrés dans les 30 jours précédant l'administration de la première dose (jour 1) doivent être approuvés par l'investigateur (ou la personne désignée), le promoteur et le moniteur médical.
• L'anémie secondaire à une maladie hépatique sera acceptable si l'hémoglobine > 9 g/dL et les symptômes d'anémie ne sont pas cliniquement significatifs, à en juger par l'investigateur (ou la personne désignée) et le moniteur médical. Les sujets doivent avoir une numération plaquettaire ≥ 35 × 109 plaquettes/L pour les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée et ≥ 30 × 109 plaquettes/L pour les sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère.

• Les sujets atteints de diabète sucré peuvent être inclus, à condition que les sujets aient :

  1. Valeurs d'hémoglobine A1c ≤ 9,0 % lors du dépistage. Les sujets avec des valeurs en dehors de cette plage peuvent être autorisés par le moniteur médical au cas par cas.

Les médicaments pour le traitement du diabète sucré doivent être examinés et approuvés par l'investigateur (ou la personne désignée), le moniteur médical et le commanditaire.

Critères d'exclusion clés :

Les sujets seront exclus de l'étude s'ils satisfont à l'un des critères suivants lors de la visite de sélection, sauf indication contraire :

Tous les sujets

• Antécédents significatifs ou manifestation clinique de tout trouble métabolique, allergique, dermatologique, rénal, hématologique, pulmonaire, cardiovasculaire, gastro-intestinal, neurologique, respiratoire, endocrinien ou psychiatrique, tel que déterminé par l'investigateur (ou la personne désignée).
• Antécédents d'œdème cornéen, de kératite, de xérophtalmie (œil sec) ou d'autres anomalies cornéennes. Les sujets peuvent porter des lentilles de contact pendant l'étude à l'exception du jour de l'administration (jours 1 à jour 4).
• Antécédents de chirurgie ou de résection de l'estomac ou de l'intestin susceptibles d'altérer l'absorption et/ou l'excrétion de médicaments administrés par voie orale (à l'exception des appendicectomies non compliquées, des réparations de hernie et des cholécystectomies qui seront autorisées ; la chirurgie bariatrique ne sera pas autorisée).
• Dysfonction ventriculaire ou antécédent de facteurs de risque de Torsade de Pointes. Les sujets seront exclus s'il existe des antécédents familiaux de syndrome du QT long.
• Preuve de syndrome hépatorénal et clairance de la créatinine (CrCl) estimée par Cockcroft-Gault ≤ 60 mL/min/1,73 m2 pour les sujets insuffisants hépatiques légers et modérés, ≤ 50 mL/min/1,73 m2 pour les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère ou des taux de sodium et de potassium anormaux cliniquement significatifs, tels que déterminés par l'investigateur (ou la personne désignée), lors du dépistage ou de l'enregistrement (jour 1).
• Utilisation ou utilisation prévue de tout médicament/produit connu pour altérer l'absorption, le métabolisme ou les processus d'élimination des médicaments.
• Utilisation de tout inhibiteur ou inducteur puissant du cytochrome P450 (CYP)2C9 ou CYP3A4/5, ou des inhibiteurs du CYP3A4 dans les 30 jours précédant l'administration de la première dose (Jour 1).
• Consommation d'alcool > 21 unités par semaine pour les hommes et > 14 unités pour les femmes.
• Dépistage positif de drogue dans l'urine
• Test positif de réaction en chaîne par polymérase (PCR) du syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus-2 (SARS-CoV-2) lors du dépistage et de l'enregistrement (jour -1), antécédents d'hospitalisation pour la maladie à coronavirus-2019 (COVID-19) ou antécédents d'utilisation d'oxygène en raison de la COVID-19. Notez qu'une infection antérieure au COVID-19 n'est pas à elle seule exclusive et que la vaccination contre le SRAS-CoV-2 est autorisée mais doit être documentée.