Uno studio farmacocinetico di fase I, in aperto, su TVB-2640 (Denifanstat) in soggetti con compromissione epatica lieve, moderata o grave rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale

Criteri chiave di inclusione:

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri alla visita di screening se non diversamente specificato:

Tutti gli argomenti

• Maschi o femmine, di qualsiasi razza, tra i 18 ei 75 anni compresi.
• Indice di massa corporea compreso tra 18.0 e 42.0/45.0 kg/m2 (incluso; fino a 42,0 kg/m2 per soggetti senza ascite e 45,0 kg/m2 per soggetti con ascite)
• Le femmine non saranno incinte o in allattamento e le femmine in età fertile (donne in premenopausa che sono anatomicamente e fisiologicamente in grado di rimanere incinta dopo il menarca) e i maschi accetteranno di usare la contraccezione come dettagliato nel protocollo.

Solo soggetti con compromissione epatica

• Malattia epatica cronica stabile documentata; diagnosi di cirrosi dovuta a malattia del parenchima epatico. T
• I soggetti con compromissione epatica lieve, moderata o grave possono presentare reperti medici coerenti con la loro disfunzione epatica.
• Le valutazioni cliniche di laboratorio non epatiche e anormali non devono essere clinicamente rilevanti.
• Attualmente in regime terapeutico stabile; I farmaci concomitanti somministrati entro 30 giorni prima della somministrazione della prima dose (giorno 1) devono essere approvati dallo sperimentatore (o designato), dallo sponsor e dal monitor medico.
• L'anemia secondaria a malattia epatica sarà accettabile se l'emoglobina > 9 g/dL e i sintomi dell'anemia non sono clinicamente significativi come giudicato dallo sperimentatore (o designato) e dal monitor medico. I soggetti devono avere una conta piastrinica ≥ 35 × 109 piastrine/L per i soggetti con compromissione epatica lieve e moderata e ≥ 30 × 109 piastrine/L per i soggetti con compromissione epatica grave.

• Possono essere inclusi soggetti con diabete mellito, a condizione che i soggetti abbiano:

  1. Valori di emoglobina A1c ≤ 9,0% allo screening. I soggetti con valori al di fuori di questo intervallo possono essere ammessi dal Medical Monitor caso per caso.

I farmaci per il trattamento del diabete mellito devono essere esaminati e approvati dallo sperimentatore (o designato), dal monitor medico e dallo sponsor.

Criteri chiave di esclusione:

I soggetti saranno esclusi dallo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri alla visita di screening, salvo diversa indicazione:

Tutti gli argomenti

• Storia significativa o manifestazione clinica di qualsiasi disturbo metabolico, allergico, dermatologico, renale, ematologico, polmonare, cardiovascolare, gastrointestinale, neurologico, respiratorio, endocrino o psichiatrico, come determinato dallo Sperimentatore (o designato).
• Storia di edema corneale, cheratite, xeroftalmia (occhio secco) o altre anomalie corneali. I soggetti possono indossare lenti a contatto durante lo studio ad eccezione del giorno della somministrazione (dal giorno 1 al giorno 4).
• Storia di chirurgia o resezione dello stomaco o dell'intestino che potrebbe potenzialmente alterare l'assorbimento e / o l'escrezione di farmaci somministrati per via orale (eccetto appendicectomia non complicata, riparazione dell'ernia e colecistectomia; non sarà consentita la chirurgia bariatrica).
• Disfunzione ventricolare o storia di fattori di rischio per torsione di punta. I soggetti saranno esclusi se c'è una storia familiare di sindrome del QT lungo.
• Evidenza di sindrome epatorenale e clearance della creatinina (CrCl) stimata da Cockcroft-Gault ≤ 60 mL/min/1,73 m2 per i soggetti con compromissione epatica lieve e moderata, ≤ 50 ml/min/1,73 m2 per soggetti con compromissione epatica grave o livelli anormali di sodio e potassio clinicamente significativi, come determinato dallo sperimentatore (o designato), allo screening o al check-in (giorno 1).
• Uso o uso previsto di farmaci/prodotti noti per alterare l'assorbimento, il metabolismo o i processi di eliminazione del farmaco.
• Uso di qualsiasi forte inibitore o induttore del citocromo P450 (CYP)2C9 o CYP3A4/5, o inibitori del CYP3A4 nei 30 giorni precedenti la somministrazione della prima dose (giorno 1).
• Consumo di alcol > 21 unità a settimana per i maschi e > 14 unità per le femmine.
• Test antidroga sulle urine positivo
• Positività al test di reazione a catena della polimerasi (PCR) del coronavirus-2 (SARS-CoV-2) per la sindrome respiratoria acuta grave allo screening e al check-in (giorno -1), anamnesi di ricovero per malattia da coronavirus-2019 (COVID-19) o anamnesi di utilizzo di ossigeno a causa di COVID-19. Si noti che la precedente infezione da COVID-19 da sola non è esclusiva e la vaccinazione contro SARS-CoV-2 è consentita ma deve essere documentata.