Eine offene pharmakokinetische Phase-I-Studie zu TVB-2640 (Denifanstat) bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion

Wichtige Einschlusskriterien:

Die Probanden müssen beim Screening-Besuch alle folgenden Kriterien erfüllen, sofern nicht anders angegeben:

Alle Schulfächer

• Männer oder Frauen jeglicher Rasse zwischen 18 und 75 Jahren einschließlich.
• Body-Mass-Index zwischen 18,0 und 42,0/45,0 kg/m2 (einschließlich; bis zu 42,0 kg/m2 für Probanden ohne Aszites und 45,0 kg/m2 für Probanden mit Aszites)
• Frauen werden nicht schwanger sein oder stillen, und Frauen im gebärfähigen Alter (prämenopausale Frauen, die anatomisch und physiologisch in der Lage sind, nach der Menarche schwanger zu werden) und Männer stimmen der Anwendung von Verhütungsmitteln zu, wie im Protokoll beschrieben.

Nur Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion

• Dokumentierte chronisch stabile Lebererkrankung; Diagnose einer Zirrhose aufgrund einer parenchymalen Lebererkrankung. T
• Bei Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung können medizinische Befunde vorliegen, die mit ihrer Leberfunktionsstörung übereinstimmen.
• Nicht hepatische, abnormale klinische Laborwerte dürfen nicht klinisch relevant sein.
• Derzeit auf einem stabilen Medikationsplan; Begleitmedikationen, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosisverabreichung (Tag 1) verabreicht werden, müssen vom Prüfarzt (oder Beauftragten), Sponsor und dem medizinischen Monitor genehmigt werden.
• Eine Anämie infolge einer Lebererkrankung ist akzeptabel, wenn der Hämoglobinwert > 9 g/dl und die Anämiesymptome nach Einschätzung des Prüfarztes (oder Beauftragten) und des medizinischen Monitors nicht klinisch signifikant sind. Die Probanden müssen eine Thrombozytenzahl von ≥ 35 × 109 Thrombozyten/l bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung und ≥ 30 × 109 Thrombozyten/l bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung aufweisen.

• Probanden mit Diabetes mellitus können eingeschlossen werden, vorausgesetzt, die Probanden haben:

  1. Hämoglobin-A1c-Werte ≤ 9,0 % beim Screening. Probanden mit Werten außerhalb dieses Bereichs können von Fall zu Fall vom medizinischen Monitor zugelassen werden.

Medikamente zur Behandlung von Diabetes mellitus müssen vom Prüfarzt (oder Beauftragten), dem medizinischen Monitor und dem Sponsor überprüft und genehmigt werden.

Wichtige Ausschlusskriterien:

Probanden werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Kriterien beim Screening-Besuch erfüllen, sofern nicht anders angegeben:

Alle Schulfächer

• Signifikante Vorgeschichte oder klinische Manifestation einer metabolischen, allergischen, dermatologischen, renalen, hämatologischen, pulmonalen, kardiovaskulären, gastrointestinalen, neurologischen, respiratorischen, endokrinen oder psychiatrischen Störung, wie vom Ermittler (oder Beauftragten) festgestellt.
• Vorgeschichte von Hornhautödem, Keratitis, Xerophthalmie (trockenes Auge) oder anderen Hornhautanomalien. Die Probanden können während der Studie Kontaktlinsen tragen, mit Ausnahme des Tages der Dosierung (Tage 1 bis Tag 4).
• Vorgeschichte von Magen- oder Darmoperationen oder -resektionen, die möglicherweise die Absorption und/oder Ausscheidung von oral verabreichten Arzneimitteln verändern würden (außer unkomplizierte Appendektomie, Hernienreparatur und Cholezystektomie sind zulässig; bariatrische Operationen sind nicht zulässig).
• Ventrikuläre Dysfunktion oder Vorgeschichte von Risikofaktoren für Torsade de Pointes. Probanden werden ausgeschlossen, wenn in der Familienanamnese ein Long-QT-Syndrom vorliegt.
• Hinweise auf ein hepatorenales Syndrom und eine nach Cockcroft-Gault geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) ≤ 60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung ≤ 50 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder klinisch signifikanten anormalen Natrium- und Kaliumspiegeln, wie vom Prüfarzt (oder Beauftragten) beim Screening oder Check-in (Tag 1) festgestellt.
• Verwendung oder beabsichtigte Verwendung von Medikamenten/Produkten, von denen bekannt ist, dass sie die Arzneimittelabsorption, den Metabolismus oder die Ausscheidungsprozesse verändern.
• Anwendung von starken Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 (CYP)2C9 oder CYP3A4/5 oder Inhibitoren von CYP3A4 innerhalb von 30 Tagen vor der Verabreichung der ersten Dosis (Tag 1).
• Alkoholkonsum von > 21 Einheiten pro Woche für Männer und > 14 Einheiten für Frauen.
• Positiver Urin-Drogenscreen
• Positiver Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR) des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) beim Screening und Check-in (Tag -1), Krankenhausaufenthalt wegen Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) oder Vorgeschichte der Verwendung von Sauerstoff aufgrund von COVID-19. Beachten Sie, dass eine vorherige COVID-19-Infektion allein nicht ausschließt und eine Impfung gegen SARS-CoV-2 erlaubt ist, aber dokumentiert werden muss.