Fáze I, otevřená, farmakokinetická studie TVB-2640 (Denifanstat) u subjektů s mírným, středním nebo těžkým poškozením jater ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater

Klíčová kritéria pro zařazení:

Subjekty musí při screeningové návštěvě splňovat všechna následující kritéria, pokud není uvedeno jinak:

Všechny předměty

• Muži nebo ženy jakékoli rasy ve věku od 18 do 75 let včetně.
• Index tělesné hmotnosti mezi 18,0 a 42,0/45,0 kg/m2 (včetně; až 42,0 kg/m2 pro subjekty bez ascitu a 45,0 kg/m2 pro subjekty s ascitem)
• Ženy nebudou těhotné ani kojící a ženy ve fertilním věku (premenopauzální ženy, které jsou anatomicky a fyziologicky schopné otěhotnět po menarche) a muži budou souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v protokolu.

Pouze jedinci s poruchou funkce jater

• Dokumentované chronické stabilní onemocnění jater; diagnóza cirhózy v důsledku parenchymálního onemocnění jater. T
• Subjekty s mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater mohou mít lékařské nálezy v souladu s jejich jaterní dysfunkcí.
• Nehepatální, abnormální klinická laboratorní vyšetření nesmí být klinicky relevantní.
• V současné době na stabilním léčebném režimu; Souběžně podávané léky podávané během 30 dnů před podáním první dávky (1. den) musí schválit zkoušející (nebo pověřená osoba), sponzor a lékař.
• Sekundární anémie po onemocnění jater bude přijatelná, pokud hemoglobin > 9 g/dl a symptomy anémie nejsou klinicky významné, jak posoudí zkoušející (nebo pověřená osoba) a lékař. Subjekty musí mít počet krevních destiček ≥ 35 × 109 trombocytů/l u subjektů s mírným a středně těžkým poškozením jater a ≥ 30 × 109 trombocytů/l u subjektů se závažným poškozením jater.

• Mohou být zahrnuti jedinci s diabetes mellitus, pokud mají:

  1. Hodnoty hemoglobinu A1c ≤ 9,0 % při screeningu. Subjekty s hodnotami mimo tento rozsah může lékařský monitor povolit případ od případu.

Léky pro léčbu diabetes mellitus musí být přezkoumány a schváleny zkoušejícím (nebo pověřenou osobou), lékařským monitorem a sponzorem.

Klíčová kritéria vyloučení:

Subjekty budou ze studie vyloučeny, pokud při screeningové návštěvě splní kterékoli z následujících kritérií, pokud není uvedeno jinak:

Všechny předměty

• Významná anamnéza nebo klinická manifestace jakékoli metabolické, alergické, dermatologické, renální, hematologické, plicní, kardiovaskulární, gastrointestinální, neurologické, respirační, endokrinní nebo psychiatrické poruchy, jak určí zkoušející (nebo pověřená osoba).
• Anamnéza edému rohovky, keratitidy, xeroftalmie (suché oko) nebo jiných abnormalit rohovky. Subjekty mohou během studie nosit kontaktní čočky s výjimkou dne dávkování (dny 1 až den 4).
• Operace žaludku nebo střeva nebo resekce v anamnéze, které by mohly potenciálně změnit absorpci a/nebo vylučování perorálně podávaných léků (s výjimkou nekomplikované apendektomie, opravy kýly a cholecystektomie budou povoleny; bariatrická operace nebude povolena).
• Ventrikulární dysfunkce nebo anamnéza rizikových faktorů pro Torsade de Pointes. Subjekty budou vyloučeny, pokud se v rodinné anamnéze vyskytuje syndrom dlouhého QT intervalu.
• Důkazy o hepatorenálním syndromu a Cockcroft-Gaultově odhadované clearance kreatininu (CrCl) ≤ 60 ml/min/1,73 m2 pro subjekty s mírnou a středně těžkou poruchou funkce jater, ≤ 50 ml/min/1,73 m2 pro subjekty se závažnou poruchou funkce jater nebo klinicky významné abnormální hladiny sodíku a draslíku, jak určil zkoušející (nebo pověřená osoba) při screeningu nebo kontrole (den 1).
• Použití nebo zamýšlené použití jakýchkoli léků/produktů, o kterých je známo, že mění absorpci, metabolismus nebo eliminační procesy.
• Použití jakýchkoli silných inhibitorů nebo induktorů cytochromu P450 (CYP)2C9 nebo CYP3A4/5 nebo inhibitorů CYP3A4 během 30 dnů před podáním první dávky (1. den).
• Spotřeba alkoholu > 21 jednotek týdně u mužů a > 14 jednotek u žen.
• Pozitivní screening drog v moči
• Pozitivní test polymerázové řetězové reakce (PCR) na koronavirus-2 (SARS-CoV-2) u těžkého akutního respiračního syndromu při screeningu a check-inu (den -1), anamnéza hospitalizace pro koronavirové onemocnění-2019 (COVID-19) nebo anamnéza používání kyslíku kvůli COVID-19. Upozorňujeme, že samotná předchozí infekce COVID-19 není vylučující a očkování proti SARS-CoV-2 je povoleno, ale musí být zdokumentováno.