Un estudio para explorar el tratamiento de tercera línea de fructintinib combinado con serplulimab en el cáncer colorrectal metastásico hepático no aislado avanzado: un estudio de fase 2 de un solo centro

Criterios de inclusión:

• Edad ≥18 años, ambos sexos;
• Pacientes con CCR irresecable y metastásico confirmado histológica o citológicamente
• Metástasis hepáticas no aisladas: incluyendo metástasis hepáticas no aisladas o metástasis hepáticas acompañadas de otras lesiones metastásicas, como metástasis pulmonares, metástasis peritoneales, etc.
• Antes de la inscripción, el tejido tumoral fue pMMR por inmunohistoquímica, o MSS o MSI-L por PCR o NGS;

• Haber recibido tratamiento estándar en el pasado y desarrollado progresión de la enfermedad o intolerancia al tratamiento estándar según RECIST 1.1 durante o después del tratamiento estándar. El tratamiento estándar debe incluir:

  1. Fluorouracilo, oxaliplatino e irinotecán
  2. Con o sin anticuerpo monoclonal anti-VEGF
  3. Para pacientes con RAS de tipo salvaje, combinado con anticuerpo monoclonal anti-EGFR
  4. Para los pacientes con mutaciones de BRAF, se recomienda la terapia con inhibidores de BRAF cuando los medicamentos estén disponibles.
• Pacientes con puntaje ECOG de 0-2 y tiempo de supervivencia esperado ≥3 meses, pacientes que pueden cooperar para observar reacciones adversas y eficacia;
• Al menos una lesión tumoral medible según criterios RECIST 1.1

• Buen funcionamiento de los órganos:

  1. neutrófilos ≥1,5*109/L; Plaquetas ≥100*109/L; Hemoglobina ≥9g/dl; Albúmina sérica ≥3g/dl;
  2. hormona estimulante de la tiroides (TSH) ≤ 1 veces el límite superior de lo normal, T3 y T4 en el rango normal;
  3. bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior del valor normal; ALT y AST≤ 2 veces el límite superior de la normalidad;
  4. Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal, aclaramiento de creatinina ≥60ml/min;
  5. Índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 veces el límite superior del rango normal, a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante y el valor de PT esté dentro del rango previsto para la terapia anticoagulante;
  6. tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 veces el límite superior normal;
• No había enfermedades concomitantes graves que pudieran hacer que el tiempo de supervivencia fuera inferior a 5 años;
• Prueba de embarazo negativa en sujetos femeninos (para pacientes femeninas en edad fértil); Pacientes femeninas infértiles;
• Los pacientes masculinos en edad fértil y las pacientes femeninas en edad fértil y con riesgo de embarazo deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados durante toda la duración del estudio y durante los 12 meses posteriores a recibir el tratamiento con el protocolo;
• Consentimiento informado firmado y fechado que indique que el paciente ha sido informado sobre todos los aspectos relevantes del estudio;
• Pacientes que deseen y puedan cumplir con el programa de visitas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio;
• Dispuesto a cumplir con el acuerdo durante el período de estudio no puede participar en ninguna otra investigación clínica sobre medicamentos y dispositivos médicos

Criterio de exclusión:

• Diagnóstico anatomopatológico de otros tumores intestinales, como tumor del estroma gastrointestinal;
• Los tejidos tumorales se detectaron mediante dMMR mediante inmunohistoquímica o MSI-H mediante PCR o NGS
• Tratamiento previo con anticuerpo PD-1, anticuerpo PD-L1 o anticuerpo CTLA-4;
• Antecedentes previos o concurrentes de otros tumores malignos, excluyendo cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, carcinoma in situ de cuello uterino y carcinoma papilar de tiroides;
• Enfermedad autoinmune activa, antecedentes de enfermedad autoinmune (como neumonía intersticial, colitis, hepatitis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, incluidos, entre otros, estas enfermedades o síndromes); No incluye el hipotiroidismo autoinmune tratado con dosis estables de hormona tiroidea de reemplazo; diabetes tipo I con dosis estables de insulina; Vitíligo o asma/alergia infantil curada sin ninguna intervención en la edad adulta;
• Un historial de inmunodeficiencia, incluyendo VIH positivo, otras enfermedades de inmunodeficiencia adquiridas o congénitas, o trasplante de órganos o trasplante alogénico de médula ósea;
• Contraindicaciones para medicamentos antiangiogénicos (como sangrado activo, sangrado gastrointestinal, hemoptisis, etc.);
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (excluida la neumonitis por radiación sin tratamiento con esteroides) y neumonía no infecciosa;
• Pacientes con infección tuberculosa pulmonar activa detectada por historial médico o examen de TC, o con antecedentes de infección tuberculosa pulmonar activa dentro de 1 año antes de la inscripción, o con antecedentes de infección tuberculosa pulmonar activa más de 1 año antes de la inscripción pero sin tratamiento regular;
• El sujeto tiene hepatitis B activa (ADN del VHB ≥2000 UI/mL o 104 copias/mL), hepatitis C (anticuerpos contra la hepatitis C positivos y ARN-VHC por encima del límite de detección del ensayo)
• Disfunción cardiopulmonar y renal grave;
• Tiene hipertensión que no está bien controlada con medicamentos antihipertensivos (presión arterial sistólica ≥140 mmHg o presión arterial diastólica ≥90 mmHg);
• Antecedentes de abuso de sustancias psicotrópicas, abuso de alcohol o drogas;
• Otros factores que puedan afectar la seguridad del sujeto o el cumplimiento del ensayo según lo juzgue el investigador. Afecciones médicas graves que requieren tratamiento concomitante (incluidas enfermedades mentales), anomalías de laboratorio graves u otros factores familiares o sociales