Studie k prozkoumání léčby třetí linie fruquintinibem v kombinaci se serplulimabem u pokročilého neizolovaného jaterního metastatického kolorektálního karcinomu: studie fáze 2 v jediném centru

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥18 let, obě pohlaví;
• Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným neresekabilním a metastatickým CRC
• Neizolované jaterní metastázy: včetně žádných jaterních metastáz nebo jaterních metastáz doprovázených jinými metastatickými lézemi, jako jsou plicní metastázy, peritoneální metastázy atd.
• Před zařazením byla nádorová tkáň pMMR pomocí imunohistochemie nebo MSS nebo MSI-L pomocí PCR nebo NGS;

• V minulosti podstoupili standardní léčbu a během nebo po standardní léčbě se u nich vyvinula progrese onemocnění nebo nesnášenlivost standardní léčby podle RECIST 1.1. Standardní léčba by měla zahrnovat:

  1. Fluorouracil, oxaliplatina a irinotekan
  2. S nebo bez anti-VEGF monoklonální protilátky
  3. U pacientů s RAS divokého typu v kombinaci s anti-EGFR monoklonální protilátkou
  4. U pacientů s mutacemi BRAF se doporučuje léčba inhibitory BRAF, pokud jsou k dispozici léky
• Pacienti se skóre ECOG 0-2 a očekávanou dobou přežití ≥3 měsíce, pacienti, kteří mohou spolupracovat na pozorování nežádoucích reakcí a účinnosti;
• Alespoň jedna měřitelná nádorová léze podle kritérií RECIST 1.1

• Dobrá funkce orgánů:

  1. neutrofil >1,5*109/l; krevní destičky ≥100*109/l; Hemoglobin ≥9g/dl; sérový albumin ≥3g/dl;
  2. Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) ≤ 1násobek horní hranice normy, T3 a T4 v normálním rozmezí;
  3. bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normální hodnoty; ALT a AST≤ 2násobek horní hranice normálu;
  4. Sérový kreatinin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu, clearance kreatininu ≥60 ml/min;
  5. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5násobek horní hranice normálního rozmezí, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu a hodnota PT je v rozmezí zamýšleném pro antikoagulační léčbu;
  6. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5násobek horní hranice normy;
• Nevyskytla se žádná závažná průvodní onemocnění, která by mohla zkrátit dobu přežití pod 5 let;
• Negativní těhotenský test u žen (pro pacientky ve fertilním věku); neplodné pacientky;
• Pacienti ve fertilním věku a pacientky ve fertilním věku s rizikem těhotenství musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce po celou dobu trvání studie a 12 měsíců po léčbě podle protokolu;
• Podepsaný a datovaný informovaný souhlas označující, že pacient byl informován o všech relevantních aspektech studie;
• Pacienti, kteří jsou ochotni a schopni dodržovat plán návštěv, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy;
• Ochotný dodržovat ujednání během doby studia se nemůže zúčastnit žádného jiného klinického výzkumu léčiv a zdravotnických prostředků

Kritéria vyloučení:

• Patologická diagnostika jiných střevních nádorů, jako je gastrointestinální stromální nádor;
• Nádorové tkáně byly detekovány dMMR imunohistochemicky nebo MSI-H detekovány pomocí PCR nebo NGS
• předchozí léčba protilátkou PD-1, protilátkou PD-L1 nebo protilátkou CTLA-4;
• Předchozí nebo souběžná anamnéza jiných maligních nádorů, s výjimkou adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, cervikálního karcinomu in situ a papilárního karcinomu štítné žlázy;
• Aktivní autoimunitní onemocnění, anamnéza autoimunitního onemocnění (jako je intersticiální pneumonie, kolitida, hepatitida, hypofyzitida, vaskulitida, nefritida, hypertyreóza, hypotyreóza, včetně, ale bez omezení na tato onemocnění nebo syndromy); Nezahrnuje autoimunitně zprostředkovanou hypotyreózu léčenou stabilními dávkami hormonu nahrazujícího štítnou žlázu; Diabetes typu I na stabilních dávkách inzulínu; vitiligo nebo vyléčené dětské astma/alergie bez jakéhokoli zásahu v dospělosti;
• anamnéza imunodeficience, včetně HIV pozitivní, jiné získané nebo vrozené imunodeficience onemocnění nebo transplantace orgánů nebo alogenní transplantace kostní dřeně;
• Kontraindikace antiangiogenních léků (jako je aktivní krvácení, gastrointestinální krvácení, hemoptýza atd.);
• Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze (s výjimkou radiační pneumonitidy bez léčby steroidy) a neinfekční pneumonie;
• Pacienti s aktivní plicní tuberkulózou zjištěnou lékařskou anamnézou nebo CT vyšetřením, nebo s anamnézou aktivní plicní tuberkulózní infekce během 1 roku před zařazením, nebo s anamnézou aktivní plicní tuberkulózní infekce více než 1 rok před zařazením, ale bez pravidelné léčby;
• Subjekt má aktivní hepatitidu B (HBV DNA ≥2000 IU/ml nebo 104 kopií/ml), hepatitidu C (pozitivní protilátky proti hepatitidě C a HCV-RNA nad detekčním limitem testu)
• Těžká kardiopulmonální a renální dysfunkce;
• Máte hypertenzi, která není dobře kontrolována antihypertenzní medikací (systolický krevní tlak ≥140 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg);
• Anamnéza zneužívání psychotropních látek, alkoholu nebo drog;
• Další faktory, které mohou ovlivnit bezpečnost subjektu nebo soulad se studiem podle posouzení zkoušejícího. Závažné zdravotní stavy vyžadující současnou léčbu (včetně duševního onemocnění), závažné laboratorní abnormality nebo jiné rodinné či sociální faktory