Estudio de NM8074 en pacientes con vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) (AAV)

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico clínico de granulomatosis con poliangeítis (GPA), poliangeítis microscópica (MPA) o vasculitis renal limitada.
• Sujetos masculinos y femeninos de al menos 18 años, con vasculitis asociada (VAA) recién diagnosticada o recidivante donde se necesita tratamiento con ciclofosfamida o rituximab.
• Al menos 1 ítem principal, o al menos 3 ítems no principales, o al menos 2 ítems renales de proteinuria y hematuria en la puntuación de actividad de vasculitis de Birmingham (BVAS).
• Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 20 ml/minuto.
• Prueba ANCA positiva: prueba de inmunofluorescencia indirecta (IIF) para P-ANCA o C-ANCA, o prueba ELISA positiva para anti-proteinasa-3 (PR3) o antimieloperoxidasa (MPO) en el cribado.
• Todos los pacientes deben vacunarse antes de recibir la dosis del conjugado de toxoide diftérico polisacárido MenACWY Menactra® contra Neisseria meningitidis serogrupos A, C, Y y W-135. La vacuna meningocócica del serogrupo B contra la meningitis B (MenB) (Bexsero®) se administrará según las pautas locales. Si el período de vacunación es corto, los pacientes recibirán tratamiento profiláctico con antibióticos adecuados. También se requerirá que los pacientes tengan confirmación o administración de la vacunación contra S. pneumoniae y H. influenzae.
• Dispuesto y capaz de comprender y completar los procedimientos de consentimiento informado, incluida la firma y la fecha del formulario de consentimiento informado (ICF) y el cumplimiento del cronograma de visitas del estudio.
• Las parejas femeninas en edad fértil (WOCBP), definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben tener una prueba de embarazo negativa en el momento de la selección y deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante la dosificación y durante al menos 8 semanas después de suspender el tratamiento. medicamento en investigación, y durante al menos 6 meses después de la última dosis de ciclofosfamida (si recibe ciclofosfamida) y al menos 12 meses después de la última dosis de rituximab (si recibe rituximab).
• Los pacientes masculinos y sus parejas en edad fértil deben aceptar el uso de anticonceptivos y los pacientes masculinos deben aceptar abstenerse de donar esperma durante la duración del estudio.

Criterio de exclusión:

• Enfermedad grave determinada por hemorragia alveolar, hemoptisis, mononeuritis múltiple de aparición rápida o afectación del sistema nervioso central.
• Pacientes con glomerulonefritis rápidamente progresiva.
• Cualquier otra enfermedad autoinmune multisistémica conocida, incluida la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (EGPA, Churg Strauss), lupus eritematoso sistémico, vasculitis por inmunoglobulina A (lgA) (púrpura de Henoch-Schönlein), vasculitis reumatoide, enfermedad de Sjögren,
• enfermedad de la membrana basal glomerular o crioglobulinemia.
• Requirió diálisis o recambio plasmático dentro de las 12 semanas previas a la selección.
• Tener un trasplante de riñón o una enfermedad.
• Recibió ciclofosfamida dentro de las 12 semanas anteriores a la selección; si toma azatioprina, micofenolato de mofetilo o metotrexato en el momento de la selección, estos medicamentos deben suspenderse antes de recibir la dosis de ciclofosfamida o rituximab el día 1.
• Recibió glucocorticoides intravenosos, >3000 mg de equivalente de metilprednisolona, ​​en las 4 semanas previas a la selección.
• Haber estado tomando una dosis diaria oral de un glucocorticoide de más de 10 mg de equivalente de prednisona durante más de 6 semanas seguidas antes de la evaluación.
• Recibió rituximab u otro anticuerpo de células B dentro de las 52 semanas posteriores a la selección o 26 semanas siempre que se haya producido la reconstitución de las células B (es decir, recuento del grupo de diferenciación 19 (CD19) > 0,01 x 10^9/l); recibieron tratamiento con factor de necrosis antitumoral (TNF), avacopan, abatacept, alemtuzumab, inmunoglobulina intravenosa (IgIV), belimumab, tocilizumab o eculizumab dentro de las 12 semanas previas a la selección.
• Actualmente o anteriormente bajo otros tratamientos con inhibidores del complemento menos de 3 meses antes del día 1 del estudio.
• Pacientes que necesitan el inicio de la terapia de reemplazo renal dentro de los 7 días.
• Para pacientes programados para recibir tratamiento con ciclofosfamida, obstrucción del flujo urinario, infección activa (especialmente infección por varicela zóster) o recuento de plaquetas <100 000/μL antes del inicio de la dosificación.
• Participó previamente en cualquier estudio clínico de un producto en investigación.
• Tener cualquier otro valor de laboratorio anormal clínicamente significativo a juicio del investigador.
• Tiene neutropenia y trombocitopenia.
• Hemoglobina inferior a 9 g/dl en el momento del cribado.
• Tiempo de protrombina (PT) o tiempo parcial de tromboplastina (PTT) por encima del límite de referencia normal.
• ECG anormal clínicamente significativo durante el cribado.
• Evidencia de enfermedad hepática: aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), fosfatasa alcalina o bilirrubina > 3 veces el límite superior normal antes del inicio de la dosificación.
• Antecedentes de trasplante de médula ósea, de células madre hematopoyéticas o de órgano sólido.
• Historia de inmunodeficiencia primaria o secundaria actualmente activa.
• Infección sistémica actualmente activa o sospecha de infección bacteriana, viral o fúngica activa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis, o antecedentes de infecciones bacterianas recurrentes e inexplicables.
• Tiene antecedentes actualmente activos o conocidos de enfermedad meningocócica o infección por N. meningitidis.
• Comorbilidades concurrentes graves que no son susceptibles de tratamiento activo, por ejemplo, pacientes con enfermedad renal grave (ERC estadio 4, diálisis crónica).
• Mujeres embarazadas, que planean quedar embarazadas o que están amamantando.
• Mujeres que tengan un resultado positivo en la prueba de embarazo en la selección o el día 1.