PD-1 combinado con quimioterapia y PULSAR en pacientes LAPC y con recurrencia local

Criterios de inclusión

1. Firmar el formulario de consentimiento informado. El sujeto ha recibido una explicación y comprensión completas del propósito, contenido, eficacia prevista, efectos farmacológicos y riesgos de este ensayo, y ha firmado un formulario de consentimiento informado;

2. Grupo objetivo

   1. Adenocarcinoma de páncreas localmente avanzado confirmado por histopatología o citología, o cáncer de páncreas con solo recurrencia local pero sin metástasis a distancia después de la cirugía (la recurrencia local incluye recurrencia del lecho tumoral y metástasis en los ganglios linfáticos regionales, que debe confirmarse mediante biopsia patológica o PET-CT muestra alta actividad metabólica, más de 6 meses después de finalizar el tratamiento adyuvante postoperatorio);
   2. Hay al menos una lesión objetiva medible según los estándares RECIST1.1;
   3. Puntuación ECOG 0-1 puntos;
   4. Tiempo de supervivencia esperado ≥ 3 meses;
   5. Dispuesto a cumplir con los procedimientos de investigación y capaz de someterse a tratamiento (incluida la cirugía) y seguimiento;
   6. No existen contraindicaciones para el uso de PD-1, PD-L1, gemcitabina y paclitaxel inyectables (unidos a albúmina);
   7. No existen contraindicaciones para la radioterapia;

3. Resultados anormales del examen físico y de las pruebas de laboratorio.

   1. La disfunción hematológica se define como i) recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×109/L; ii) recuento de plaquetas (PLT): ≥80×109/L; iii) nivel de hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L.
   2. La función hepática anormal se define como: i) Nivel de bilirrubina total (TBil): ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN); ii) aspartato aminotransferasa (AST) y alanina; niveles de aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 veces el LSN, si hay metástasis hepática, ≤5 veces el LSN;
   3. Definición de función renal anormal: creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN, o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 ml/min;
   4. Definición de función de coagulación anormal: índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 veces el LSN y tiempo de protrombina (PT) o tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 veces el LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo tratamiento anticoagulante.
4. Sujetos que son positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y cuyo título de ácido desoxirribonucleico (ADN-VHB) del virus de la hepatitis B en sangre periférica es ≤1 × 103 número de copias/l; si son HBsAg positivos y cuyo título de ADN-VHB en sangre periférica se detecta ≥1×103 número de copias/L, si el investigador cree que la hepatitis B crónica del sujeto se encuentra en una fase estable y no aumentará el riesgo del sujeto, el sujeto es elegible para su inclusión;

5. Edad y estado reproductivo.

   1. Hombres y mujeres de 18 a 75 años;
   2. Los sujetos en edad fértil deben aceptar tomar medidas anticonceptivas adecuadas durante el ensayo; la prueba de embarazo en suero u orina de mujeres en edad fértil debe ser negativa 24 horas antes del inicio de la quimioterapia;
   3. Las mujeres no deben ser madres lactantes.

Criterio de exclusión

1. Haber recibido tratamiento con anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1 en el pasado;
2. Haber recibido algún medicamento en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a usarlos por primera vez;
3. Inscribirse en otro estudio clínico al mismo tiempo, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o un seguimiento de un estudio clínico intervencionista;
4. Ha recibido radioterapia en la parte superior del abdomen en el pasado;

5. Historia médica y enfermedades concurrentes.

   1. Enfermedades médicas graves no controladas que el investigador cree que afectarán la capacidad del sujeto para recibir el tratamiento del plan de investigación, como combinadas con enfermedades médicas graves, incluidas enfermedades cardíacas graves, enfermedades cerebrovasculares, diabetes no controlada e hipertensión no controlada, infecciones no controladas, pépticos activos. úlcera, etc.;
   2. Tiene una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada (que incluye, entre otras, uveítis, enteritis, hepatitis, hipofisitis, nefritis, vasculitis, hipertiroidismo, hipotiroidismo y necesidad de tratamiento con broncodilatadores para el asma, etc.). Fueron elegibles los sujetos con hipotiroidismo que requerían únicamente terapia de reemplazo hormonal y enfermedades de la piel que no requerían tratamiento sistémico (como vitíligo, psoriasis o alopecia);
   3. Tiene infección tuberculosa activa. Se excluirán los pacientes con infección por tuberculosis pulmonar activa dentro del año anterior a la medicación, incluso si han sido tratados; también serán excluidos los pacientes con antecedentes de infección tuberculosa pulmonar activa hace más de un año, a menos que se demuestre que han recibido previamente el tratamiento antituberculoso estándar;
   4. Enfermedad pulmonar intersticial previa o neumonía (no infecciosa) que requiera terapia con esteroides orales o intravenosos;
   5. Se requieren corticosteroides sistémicos a largo plazo (dosis equivalentes a >10 mg de prednisona/día) o cualquier otra forma de tratamiento inmunosupresor. Fueron elegibles los sujetos que usaban corticosteroides inhalados o tópicos;

   6. Enfermedad cardíaca que no está bien controlada, como:

      1. Insuficiencia cardíaca de grado 2 o superior de la New York Heart Association (NYHA)
      2. Angina de pecho inestable
      3. El infarto de miocardio ocurrió dentro de 1 año.
      4. Arritmias supraventriculares o ventriculares que sean clínicamente significativas y requieran tratamiento o intervención;
   7. Demencia, estado mental alterado o cualquier enfermedad mental que impida comprender o dar consentimiento informado o completar cuestionarios;
   8. Historial de alergia o reacción de hipersensibilidad a cualquier componente del tratamiento;
   9. Tumores malignos dentro de los 5 años, excepto el carcinoma de piel de células basales o de células escamosas completamente tratado, el cáncer de próstata localizado después de una cirugía radical y el carcinoma ductal de mama in situ después de una cirugía radical;
   10. Tratamiento sistémico previo para el cáncer de páncreas localmente avanzado;
   11. Sujetos a los que se les ha diagnosticado patológicamente carcinoma de células escamosas (no limitado a órganos) y recibieron regímenes que contienen taxanos como tratamiento neoadyuvante/adyuvante;
   12. Sujetos con neuropatía periférica ≥ grado 2 según CTCAE versión 5.0.
6. Anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) positivos o anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivos;
7. Infección activa que requiere tratamiento sistémico;
8. Debe combinarse con otros tratamientos con medicamentos antitumorales;
9. Haber recibido algún tratamiento con medicamentos experimentales o haber participado en otro ensayo clínico intervencionista dentro de los 30 días posteriores al período de selección;
10. El investigador cree que otras circunstancias no son adecuadas para la inclusión.