PD-1 combinado com quimioterapia e PULSAR em pacientes LAPC e com recorrência local

Critério de inclusão

1. Assine o termo de consentimento informado. O sujeito recebeu uma explicação completa e compreensão do propósito, conteúdo, eficácia prevista, efeitos farmacológicos e riscos deste estudo, e o sujeito assinou um termo de consentimento informado;

2. Grupo alvo

   1. Adenocarcinoma pancreático localmente avançado confirmado por histopatologia ou citologia, ou câncer pancreático com apenas recorrência local, mas sem metástase à distância após a cirurgia (a recorrência local inclui recorrência no leito do tumor e metástase linfonodal regional, que precisa ser confirmada por biópsia patológica ou PET-CT mostra alta atividade metabólica, mais de 6 meses após o término do tratamento adjuvante pós-operatório);
   2. Existe pelo menos uma lesão objetiva mensurável de acordo com os padrões RECIST1.1;
   3. Pontuação ECOG 0-1 pontos;
   4. Tempo de sobrevida esperado ≥ 3 meses;
   5. Disposto a cumprir os procedimentos de pesquisa e capaz de se submeter a tratamento (incluindo cirurgia) e acompanhamento;
   6. Não há contraindicações para o uso de PD-1, PD-L1, gencitabina e paclitaxel injetável (ligado à albumina);
   7. Não há contraindicações à radioterapia;

3. Exame físico anormal e resultados de exames laboratoriais

   1. A disfunção hematológica é definida como i) contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×109/L; ii) contagem de plaquetas (PLT): ≥80×109/L; iii) nível de hemoglobina (Hb) ≥ 90g/L.
   2. A função hepática anormal é definida como: i) Nível de bilirrubina total (TBil): ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN); ii) Aspartato aminotransferase (AST) e alanina; níveis de aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 vezes o LSN, se houver metástase hepática, ≤5 vezes o LSN;
   3. Definição de função renal anormal: creatinina sérica ≤ 1,5 vezes o LSN, ou depuração de creatinina calculada ≥ 50ml/min;
   4. Definição de função de coagulação anormal: razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 vezes o LSN, e tempo de protrombina (TP) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 vezes o LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo tratamento anticoagulante.
4. Indivíduos que são positivos para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e cujo título de ácido desoxirribonucleico do vírus da hepatite B no sangue periférico (HBV-DNA) é ≤1×103 número de cópias/L; se forem HBsAg-positivos e cujo título de HBV-DNA no sangue periférico for detectado ≥1×103 número de cópias/L, se o pesquisador acreditar que a hepatite B crônica do sujeito está em uma fase estável e não aumentará o risco do sujeito, o sujeito é elegível para inclusão;

5. Idade e estado reprodutivo

   1. Homens e mulheres entre 18 e 75 anos;
   2. Sujeitos em idade fértil devem concordar em tomar medidas anticoncepcionais adequadas durante o ensaio; o teste de gravidez de soro ou urina de mulheres em idade fértil deve ser negativo 24 horas antes do início da quimioterapia;
   3. As mulheres não devem amamentar.

Critério de exclusão

1. Receberam tratamento com anticorpos anti-PD-1 ou anti-PD-L1 no passado;
2. Ter recebido qualquer medicamento experimental dentro de 4 semanas antes de usar os medicamentos experimentais pela primeira vez;
3. Inscrever-se em outro estudo clínico ao mesmo tempo, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencionista) ou um estudo clínico intervencionista de acompanhamento;
4. Já recebeu radioterapia na parte superior do abdômen no passado;

5. História médica e doenças concomitantes

   1. Doenças médicas graves não controladas que o pesquisador acredita que afetarão a capacidade do sujeito de receber o tratamento do plano de pesquisa, como combinadas com doenças médicas graves, incluindo doenças cardíacas graves, doenças cerebrovasculares, diabetes não controlada e hipertensão não controlada, infecção não controlada, úlcera péptica ativa úlcera, etc;
   2. Ter doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita (incluindo, mas não se limitando a, uveíte, enterite, hepatite, hipofisite, nefrite, vasculite, hipertireoidismo, hipotireoidismo e necessidade de tratamento com broncodilatadores para asma, etc.). Indivíduos com hipotireoidismo que necessitavam apenas de terapia de reposição hormonal e doenças de pele que não necessitavam de tratamento sistêmico (como vitiligo, psoríase ou alopecia) eram elegíveis;
   3. Ter infecção tuberculosa ativa. Serão excluídos pacientes com infecção tuberculosa pulmonar ativa no período de 1 ano antes da medicação, mesmo que tenham sido tratados; pacientes com histórico de infecção pulmonar ativa por tuberculose há mais de um ano também serão excluídos, a menos que seja comprovado que já receberam tratamento antituberculose padrão;
   4. Doença pulmonar intersticial prévia ou pneumonia (não infecciosa) que requer terapia com esteróides orais ou intravenosos;
   5. São necessários corticosteroides sistêmicos de longo prazo (dose equivalente a >10 mg de prednisona/dia) ou qualquer outra forma de tratamento imunossupressor. Indivíduos em uso de corticosteroides inalados ou tópicos eram elegíveis;

   6. Doenças cardíacas que não estão bem controladas, como:

      1. Insuficiência cardíaca grau 2 ou superior da New York Heart Association (NYHA)
      2. Angina de peito instável
      3. Infarto do miocárdio ocorreu dentro de 1 ano
      4. Arritmias supraventriculares ou ventriculares clinicamente significativas e que requerem tratamento ou intervenção;
   7. Demência, estado mental alterado ou qualquer doença mental que impeça a compreensão ou o consentimento informado ou o preenchimento de questionários;
   8. História de reação alérgica ou de hipersensibilidade a algum componente do tratamento;
   9. Tumores malignos dentro de 5 anos, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele totalmente tratado, câncer de próstata localizado após cirurgia radical e carcinoma ductal de mama in situ após cirurgia radical;
   10. Tratamento sistêmico prévio para câncer de pâncreas localmente avançado;
   11. Indivíduos que foram diagnosticados patologicamente com carcinoma de células escamosas (não limitado a órgãos) e receberam regimes contendo taxano como tratamento neoadjuvante/adjuvante;
   12. Indivíduos com neuropatia periférica ≥ grau 2 de acordo com CTCAE versão 5.0.
6. Anticorpo positivo para vírus da hepatite C (HCV) ou anticorpo positivo para vírus da imunodeficiência humana (HIV);
7. Infecção ativa que requer tratamento sistêmico;
8. Necessitam ser combinados com outros tratamentos medicamentosos antitumorais;
9. Ter recebido qualquer tratamento medicamentoso experimental ou participado de outro ensaio clínico intervencionista dentro de 30 dias do período de triagem;
10. A pesquisadora acredita que outras circunstâncias não são adequadas para inclusão.