Células anti-CD19-CD3E-CAR-T en enfermedades autoinmunes en recaída o refractarias

Paso 1. Evaluación de elegibilidad para la inscripción Criterios de inclusión para la inscripción

Criterios de inclusión comunes:

1. Edad entre 18 y 65 años (inclusive), independientemente del sexo.
2. Expresión positiva de CD19 en células B de sangre periférica confirmada mediante citometría de flujo.
3. Los requisitos funcionales para los órganos principales son los siguientes: 1) La función de la médula ósea debe cumplir: A. Recuento de neutrófilos ≥ 1×109/L (sin tratamiento con factor estimulante de colonias en las 2 semanas previas al examen); B. Hemoglobina ≥ 60 g/l; 2) Función hepática: Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3×LSN (excluyendo la elevación de ALT debido a miopatía inflamatoria), aspartato aminotransferasa (AST)≤3×límite superior normal (LSN) (excluyendo la elevación de AST debido a miopatía inflamatoria), TBIL ≤1,5×LSN (o ≤ 3,0×LSN para sujetos con síndrome de Gilbert); 3) Función renal: tasa de aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/minuto (calculada mediante la fórmula de Cockcroft/Gault, se excluye la disminución aguda del CrCl debido a la enfermedad objetivo); 4) Función de coagulación: índice estandarizado internacional (INR) <1,5 × LSN, tiempo de protrombina (PT) <1,5 × LSN; 5) Función cardíaca: Hemodinámica estable.
4. Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos o abstinencia médicamente aprobados durante el período de tratamiento del estudio y durante al menos 6 meses después del final del tratamiento del estudio; Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de gonadotropina coriónica humana (HCG) negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio y no estar en período de lactancia.
5. Estar dispuesto a participar en este estudio clínico, firmar un formulario de consentimiento informado, tener un buen cumplimiento y cooperar con el seguimiento.

Criterios de inclusión específicos de la enfermedad

LES refractario/recidivante:

1. LES que cumple con los criterios de clasificación y del Colegio Americano de Reumatología (ACR)/Liga Europea Contra el Reumatismo (EULAR) de 2019.
2. Índice de actividad de la enfermedad del lupus eritematoso sistémico (SLEDAI) -2000 puntuación ≥ 6 con al menos un BILAG (Índice del grupo de clasificación de lupus de la Isla Británica 2004) A o dos BILAG B; o puntuación SLEDAI-2000 ≥ 8.
3. Definición de recaída/refractario: el tratamiento convencional durante 6 meses sigue siendo ineficaz o la enfermedad recurre después de la remisión. Definición de tratamiento convencional: el uso de glucocorticoides y ciclofosfamida, y uno o más de los siguientes fármacos inmunomoduladores: antipalúdicos, azatioprina, micofenolato de mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina y biológicos, incluidos belimumab, rituximab y tocilizumab, etc.

Síndrome de Sjogren refractario/recidivante:

1. Síndrome de Sjogren primario que cumple los criterios de la AECG de 2002 o los criterios de clasificación ACR/EULAR de 2016.
2. Índice de actividad de la enfermedad del síndrome de Sjögren EULAR (ESSDAI) ≥ 6
3. Anticuerpos anti-SSA/Ro positivos
4. Definición de recaída/refractario: el tratamiento convencional durante 6 meses sigue siendo ineficaz o la enfermedad recurre después de la remisión. Definición de tratamiento convencional: el uso de glucocorticoides y ciclofosfamida, y uno o más de los siguientes fármacos inmunomoduladores: antipalúdicos, azatioprina, micofenolato de mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina y biológicos, incluidos belimumab, rituximab y tocilizumab, etc.

Esclerosis sistémica refractaria/recaída/progresiva:

1. Esclerodermia que cumple los criterios de clasificación ACR 2013
2. Anticuerpos positivos relacionados con la esclerodermia.
3. Presencia de esclerosis cutánea difusa o enfermedad pulmonar intersticial activa (tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) que muestra opacidades en vidrio esmerilado);
4. Definición de recaída/refractario: el tratamiento convencional durante 6 meses sigue siendo ineficaz o la enfermedad recurre después de la remisión. Definición de tratamiento convencional: el uso de glucocorticoides y ciclofosfamida, y uno o más de los siguientes fármacos inmunomoduladores: antipalúdicos, azatioprina, micofenolato de mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina y biológicos, incluidos belimumab, rituximab y tocilizumab, etc.
5. Definición de progresivo: Progresión cutánea rápida (aumento de mRSS > 25 %); o progresión de la enfermedad pulmonar (disminución de la capacidad vital forzada (FVC) en un 10%, o disminución de la FVC en más del 5% con una disminución de la capacidad de difusión del pulmón para el monóxido de carbono (DLCO) en un 15%).

Nota: Cumplir con el criterio 4 o 5 es suficiente.

Miopatía inflamatoria refractaria/recaída/progresiva:

1. Miopatía inflamatoria que cumple con los criterios de clasificación EULAR/ACR de 2017 (incluidas dermatomiositis (DM), polimiositis (PM), síndrome antisintetasa (ASS) y miopatía necrotizante (NM)).
2. Anticuerpos positivos para miositis;
3. Afectación muscular con una puntuación del Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) inferior a 142 y al menos dos anomalías encontradas entre las siguientes cinco mediciones principales (Evaluación global del médico (PhGA), Evaluación global del paciente (PtGA) o puntuación de actividad de la enfermedad extramuscular ≥ 2; puntuación total del Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ) ≥ 0,25; niveles de enzimas musculares ≥ 1,5 × LSN o MMT-8 ≥ 142, pero con enfermedad pulmonar intersticial activa (TCAR que muestra opacidades en vidrio esmerilado);
4. Definición de recaída/refractario: el tratamiento convencional durante 6 meses sigue siendo ineficaz o la enfermedad recurre después de la remisión. Definición de tratamiento convencional: el uso de glucocorticoides y ciclofosfamida, y uno o más de los siguientes fármacos inmunomoduladores: antipalúdicos, azatioprina, micofenolato de mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina y biológicos, incluidos belimumab, rituximab y tocilizumab, etc.
5. Definición de progresivo: Progresión rápida de la enfermedad pulmonar intersticial en un período corto.

Nota: Cumplir con el criterio 4 o 5 es suficiente.

Vasculitis asociada a ANCA refractaria/recidivante:

1. Vasculitis asociada a ANCA que cumple con los criterios ACR/EULAR 2022, que incluyen poliangeítis microscópica, granulomatosis con poliangeítis y granulomatosis eosinofílica con poliangeítis.
2. Anticuerpos asociados a ANCA positivos (MPO-ANCA o PR3-ANCA positivos).
3. La Escala de Actividad de Vasculitis de Birmingham (BVAS) ≥ 15 puntos (una puntuación total de 63 puntos), indica vasculitis activa.
4. Definición de refractario/recaída: el tratamiento convencional durante 6 meses sigue siendo ineficaz, o la enfermedad recurre después de la remisión, o la enfermedad recurre después de la remisión. Definición de tratamiento convencional: el uso de glucocorticoides y ciclofosfamida, y uno o más de los siguientes fármacos inmunomoduladores: antipalúdicos, azatioprina, micofenolato de mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina y biológicos, incluidos belimumab, rituximab y tocilizumab, etc.

Síndrome antifosfolípido refractario/recaída/catastrófico:

1. Síndrome antifosfolípido primario que cumple los criterios de Sydney de 2006.
2. Anticuerpos fosfolípidos positivos con títulos medios a altos (IgG/IgM para anticoagulante lúpico (LA), glicoproteína beta-2 1 (B2GP1) o anticardiolipina (aCL), positivos más de dos veces en 12 semanas).
3. Definición de refractario/recaída: tratamiento estándar con anticoagulación con warfarina o terapia alternativa con antagonistas de la vitamina K (manteniendo el INR requerido para el tratamiento) o dosis terapéutica estándar de heparina de bajo peso molecular (HBPM) y uso de esteroides y ciclofosfamida para la trombosis recurrente;
4. El síndrome antifosfolípido catastrófico debe cumplir los cuatro criterios siguientes: (1) afectación de tres o más órganos, sistemas y/o tejidos; (2) síntomas que ocurren dentro de una semana; (3) confirmación histológica de oclusión de vasos pequeños en al menos un órgano o tejido; (4) anticuerpos aPL positivos.

Nota: Cumplir con el criterio 3 o 4 es suficiente.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos con antecedentes de alergias graves a medicamentos o tendencias alérgicas;
2. Presencia o sospecha de infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras infecciones no controladas o que requieren tratamiento;
3. Sujetos con enfermedades del sistema nervioso central causadas por enfermedades autoinmunes o no autoinmunes (incluyendo epilepsia, psicosis, síndrome cerebral orgánico, accidentes vasculares cerebrales, encefalitis, vasculitis del sistema nervioso central);
4. Sujetos con función cardíaca insuficiente;
5. Sujetos con deficiencias congénitas de inmunoglobulinas;
6. Historia de malignidad dentro de los cinco años;
7. Sujetos con insuficiencia renal terminal;
8. Sujetos que son positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) con ADN del VHB en sangre periférica > LSN; sujetos positivos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) y ARN del VHC en sangre periférica; individuos positivos para anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); individuos positivos en la prueba de sífilis;
9. Sujetos con trastornos psiquiátricos y deterioro cognitivo severo;
10. Sujetos que hayan participado en otros ensayos clínicos dentro de los últimos 3 meses antes de la inscripción;
11. Sujetos que hayan recibido productos biológicos con efectos terapéuticos para indicaciones dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción;
12. Sujetos que hayan recibido agentes inmunosupresores con efectos terapéuticos para indicaciones dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción;
13. Sujetos que hayan recibido >10 mg/día de prednisona o una dosis equivalente de otros esteroides en las 2 semanas anteriores a la inscripción;
14. Mujeres embarazadas o mujeres que planean concebir;
15. Sujetos que el investigador cree que tienen otras razones que los hacen inadecuados para su inclusión en este estudio.

Paso 2. Evaluación de la elegibilidad para los criterios de inclusión de la infusión de células CAR-T

1. Finalización del Paso 1 y preparación exitosa del producto de células CAR-T;
2. Función adecuada de los órganos, definida como: 1) Tasa de aclaramiento de creatinina (Cockcroft y Gault) >30 ml/min/1,73 m2, excluyendo la disminución aguda del CrCl debido a la enfermedad objetivo; 2) ALT/AST ≤ 3×LSN (excluyendo la elevación de enzimas hepáticas causada por enfermedades inflamatorias); TBIL ≤ 1,5×LSN (el síndrome de Gilbert permite TBIL ≤ 3×LSN).

Criterio de exclusión

1. Infección sistémica fúngica, bacteriana, viral u otra infección que no está controlada (definida como la exhibición de signos/síntomas continuos relacionados con la infección y sin mejoría, a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento);
2. >10 mg/d de prednisona o una dosis equivalente de otros esteroides dentro de las 72 horas previas a la infusión de CAR-T.