El papel y la seguridad de la ablación por radiofrecuencia en las metástasis hepáticas recurrentes del cáncer colorrectal

1. Propósito del estudio:

   Este estudio es para pacientes con recurrencia multifocal intrahepática después de una cirugía por metástasis hepática de cáncer colorrectal. Se realizará terapia sistémica con o sin ablación por radiofrecuencia de las lesiones intrahepáticas. La viabilidad, eficacia y seguridad de la estrategia de tratamiento se evaluarán y analizarán mediante seguimiento, lo que proporcionará un nuevo modo de tratamiento y una base para la toma de decisiones clínicas para pacientes con múltiples lesiones de cáncer colorrectal progresivo.

2. Diseño del estudio:

   Se llevó a cabo un estudio controlado, prospectivo, no aleatorizado, de un solo centro, para investigar la eficacia clínica de la ablación por radiofrecuencia percutánea guiada por ultrasonido para el tratamiento de casos de recurrencia multifocal después de la cirugía de metástasis hepáticas por cáncer colorrectal, que se dividió en el grupo de terapia sistémica combinada con terapia de radiofrecuencia y el grupo de terapia sistémica sola. El plan de tratamiento final de los pacientes se decidió mediante la discusión de una consulta multidisciplinaria. Los pacientes firmaron el consentimiento informado y completaron todas las pruebas de detección, y aquellos que calificaron se inscribieron en el estudio. Los pacientes inscritos fueron seguidos y analizados para determinar la supervivencia libre de progresión hepática, la supervivencia general y las complicaciones, y se compararon con el grupo de control. Se analizaron los factores pronósticos de la terapia sistémica combinada con radiofrecuencia en pacientes y se estableció un modelo pronóstico.

3. Contenido del estudio:

   3.1 Características ultrasonográficas multimodales de lesiones recurrentes intrahepáticas después de la cirugía por metástasis hepáticas de cáncer colorrectal: con referencia a TC o resonancia magnética mejoradas, se realizaron exámenes ultrasonográficos de lesiones intrahepáticas para determinar el número, tamaño, ubicación y estructuras vitales adyacentes de las lesiones, analizar la características de perfusión sanguínea, grado de infiltración y comportamientos biológicos, y formular preliminarmente estrategias de tratamiento. Con base en los patrones de imágenes y con referencia a otra información de imágenes clínicas, se seleccionó el primer lote de lesiones intrahepáticas que eran adecuadas (p. ej., de gran tamaño, adyacentes a estructuras importantes, de alta actividad, etc.) para el tratamiento con radiofrecuencia.

   3.2 Exploración de la estrategia de ablación por radiofrecuencia basada en características moleculares del cáncer colorrectal: según las características de expresión genética (KRAS, BRAF, MSI, etc.) de resultados de pruebas clínicas anteriores para decidir los planes de tratamiento de ablación por radiofrecuencia correspondientes. En casos mutantes, el rango de ablación seguro de la ablación por radiofrecuencia se amplía adecuadamente para minimizar la recurrencia local.

   3.3 La eficacia de la ablación por radiofrecuencia guiada por ultrasonido combinada con terapia sistémica: Para pacientes con múltiples lesiones metastásicas intrahepáticas, que no son adecuados o se niegan a someterse a una nueva resección quirúrgica, explorar la viabilidad de una modalidad de tratamiento de terapia por lotes de radiofrecuencia combinada con terapia sistémica. terapia. En primer lugar, se deben realizar de 2 a 4 ciclos de terapia sistémica y la respuesta al tratamiento se debe evaluar mediante TC/MRI mejorada combinada con ecografía multimodal, y se debe realizar ablación por radiofrecuencia en pacientes que reciben una terapia sistémica efectiva (respuesta parcial + enfermedad estable). . Antes del tratamiento de ablación por radiofrecuencia, se realizaron pruebas hematológicas relevantes, como rutina sanguínea, bioquímica, función de coagulación, etc., para garantizar que se cumplieran los criterios de inscripción. Para los pacientes que no cumplan con los criterios de inscripción, se pospondrá el tratamiento de ablación por radiofrecuencia y se realizará el tratamiento clínico hasta que se cumplan los criterios de inscripción, y aquellos pacientes que no puedan cumplir con los criterios de inscripción serán retirados del estudio. Las 2-6 lesiones intrahepáticas para la primera ablación por radiofrecuencia se confirmaron según el modelo ecográfico y otros factores clínicos. Después del tratamiento con radiofrecuencia, se realizaron 1-2 ciclos de tratamiento sistémico, y después de una evaluación efectiva, se realizó nuevamente la ablación por radiofrecuencia para 2-6 focos (los criterios de selección fueron los mismos que los anteriores), y así sucesivamente, con un máximo de 3 veces de ablaciones, para extirpar todos los focos visibles en la medida de lo posible y lograr básicamente que no haya evidencia de enfermedad en el hígado. La terapia sistémica se separó de la terapia de ablación por radiofrecuencia durante 1 semana para minimizar el impacto de los efectos secundarios del tratamiento. El grupo control estuvo formado por pacientes tratados solo con terapia sistémica, sin tratamiento localizado.

   3.4 Seguridad de la ablación por radiofrecuencia combinada con terapia sistémica: Debido a la gran cantidad de lesiones tratadas con radiofrecuencia, se monitorea de cerca la aparición de complicaciones posteriores a la radiofrecuencia, así como el efecto sobre la función hepática y renal del paciente después de la ablación por radiofrecuencia. Como la ablación por radiofrecuencia puede reducir los tiempos de la terapia sistémica, puede reducir los efectos secundarios tóxicos de la terapia sistémica. A los pacientes de ambos grupos se les realizaron pruebas periódicas, se les preguntó sobre su condición, se les realizó un examen físico, se registraron signos vitales e indicadores de laboratorio, electrocardiogramas, eventos adversos como efectos secundarios de los medicamentos y complicaciones de la terapia de radiofrecuencia.

   3.5 Análisis de factores pronósticos y exploración del modelo pronóstico: Explorar la relación entre el resultado del tratamiento de los pacientes en este estudio y las características de las lesiones primarias, RAS/RAF tipo salvaje/mutante, con/sin metástasis extrahepáticas, características del lesiones intrahepáticas resecadas, características de las lesiones recurrentes posoperatorias, como el número, tamaño, tiempo hasta la recurrencia, patrón ecográfico, respuesta a la terapia sistémica, estado genético y si todas las lesiones intrahepáticas pudieron lograr o no una ablación A0. Se aplicaron características clínicas y genéticas, así como información ecográfica, para desarrollar un modelo de predicción preliminar para la supervivencia libre de progresión del hígado.

4. Hacer un seguimiento:

   Se realizará una TC/RM mejorada 1 mes después del tratamiento de ablación por radiofrecuencia para evaluar la eficacia de la técnica. Se realizarán ecografías/ultrasonidos con contraste, TC/MRI mejoradas, pruebas de laboratorio (hematología, bioquímica sanguínea, marcadores tumorales, etc.) y electrocardiograma cada 3 meses dentro de los 2 años posteriores al tratamiento. Se realizarán ultrasonidos/ultrasonidos con contraste, pruebas de laboratorio, electrocardiograma cada 3 meses y CT/MRI mejorada cada 6 meses después de 2 años de tratamiento.

5. Evaluación de seguridad:

Preguntar sobre el estado del paciente, realizar un examen físico, registrar signos vitales e indicadores de laboratorio (hematología, bioquímica sanguínea, etc.), electrocardiografía, efectos secundarios de los medicamentos y complicaciones del tratamiento con radiofrecuencia y otros eventos adversos. Los efectos secundarios incluyen reacciones gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos, mucositis, etc.), reacciones hematológicas (neutropenia, trombocitopenia, disminución de la hemoglobina, etc.), lesiones hepáticas y renales, erupciones cutáneas y toxicidad neurológica (según las especificaciones del medicamentos respectivos). Clasificación y graduación de las complicaciones tras el tratamiento con radiofrecuencia: se pueden clasificar en complicaciones leves y graves.

1. Complicación menor. Grado A: Sin necesidad de tratamiento, sin efectos adversos; Grado B: Tratamiento menor sin efectos adversos, incluyendo 1 noche de observación.
2. Mayor complicación. Grado C: requiere tratamiento, hospitalización prolongada<48h; Grado D: Requiere tratamiento extenso, mayor nivel de atención, hospitalización prolongada >48h; Grado E: secuelas duraderas; Grado F: muerte.

6. Plan de análisis estadístico: 6.1 Base del cálculo del tamaño de la muestra: De acuerdo con los resultados del estudio retrospectivo previo en nuestro centro y los resultados informados de estudios retrospectivos relacionados, para múltiples lesiones metastásicas intrahepáticas de cáncer colorrectal, la progresión intrahepática de 2 años- La tasa de supervivencia libre de quimioterapia sistémica combinada con ablación por radiofrecuencia fue del 20,3%, mientras que la tasa de supervivencia libre de progresión intrahepática a 2 años de recibir quimioterapia sistémica sola fue del 1,6%, cuando el poder de certeza fue de 0,9, α=0,05 (bilateralmente), y considerando que durante el transcurso del ensayo, la tasa de pérdidas durante el seguimiento fue aproximadamente del 30% en ambos grupos, y la proporción de aquellos que cambiaron de recibir quimioterapia sola a recibir quimioterapia combinada con ablación por radiofrecuencia fue aproximadamente del 40%, se Se presuponía que todos los casos del ensayo se recolectarían dentro de 1 año, con un seguimiento de 2 años, para un total de 3 años para todo el ensayo, y el tamaño de muestra requerido se calculó en 111 (55 en el grupo de control y 56 en el grupo experimental).

6.2 Métodos de análisis estadístico: Los análisis estadísticos de los datos clínicos de todos los pacientes se procesaron y analizaron utilizando el software R (4.0.3, Viena, Austria), el software GraphPad Prism 8 (GraphPad Software, San Deigo, EE. UU.) y el software SPSS 24.0 (SPSS, Chicago, IL, EE. UU.). La información categórica se describió mediante tasas y proporciones de componentes, y se aplicó la prueba de chi-cuadrado para comparar entre grupos; las variables cuantitativas normalmente distribuidas se expresaron como media ± desviación estándar y se compararon entre grupos mediante prueba t o prueba U; La LPFS se evaluó mediante el método de Kaplan-Meier y las diferencias entre grupos se probaron mediante la prueba de rangos logarítmicos. Se aplicó el modelo de riesgo proporcional de Cox para explorar los factores de riesgo independientes que afectan la SLPF de los pacientes, y en consecuencia se establecieron el modelo de predicción clínica y el modelo de predicción de imágenes clínicas combinadas. Se utilizó el método Bootstrap para la validación interna de las muestras con 2000 iteraciones de muestreo repetido, el índice C y las curvas de calibración se utilizaron para evaluar la capacidad predictiva del gráfico de líneas de columnas y las curvas de decisión se utilizaron para evaluar el valor de la aplicación clínica. del modelo. Las AUC se determinaron utilizando la curva característica de trabajo del sujeto (curva ROC). La sensibilidad, especificidad y precisión diagnóstica se compararon mediante la prueba de McNemar. P<0,05 se definió como estadísticamente significativo.