Role a bezpečnost radiofrekvenční ablace u recidivujících jaterních metastáz kolorektálního karcinomu

1. Účel studie:

   Tato studie je určena pacientům s intrahepatální multifokální recidivou po operaci jaterních metastáz kolorektálního karcinomu. U intrahepatálních lézí bude provedena systémová terapie s/bez radiofrekvenční ablace. Proveditelnost, účinnost a bezpečnost léčebné strategie bude hodnocena a analyzována prostřednictvím sledování, které poskytne nový léčebný režim a základ pro klinické rozhodování pro pacienty s mnohočetnými lézemi progresivního kolorektálního karcinomu.

2. Design studie:

   Byla provedena jednocentrická, prospektivní, nerandomizovaná kontrolovaná studie s cílem zjistit klinickou účinnost ultrazvukem řízené perkutánní radiofrekvenční ablace pro léčbu případů multifokální recidivy po operaci jaterních metastáz kolorektálního karcinomu, která byla rozdělena do skupiny tzv. systémová terapie kombinovaná s radiofrekvenční terapií a skupina systémové terapie samostatně. O konečném léčebném plánu pacientů rozhodla diskuse na multidisciplinární konzultaci. Pacienti podepsali informovaný souhlas a dokončili všechny screeningové testy a ti, kteří byli kvalifikovaní, byli zařazeni do studie. Zařazení pacienti byli sledováni a analyzováni na přežití bez progrese jater, celkové přežití, komplikace a byli porovnáni s kontrolní skupinou. Byly analyzovány prognostické faktory radiofrekvenční kombinované systémové terapie u pacientů a byl sestaven prognostický model.

3. Obsah studia:

   3.1 Multimodální ultrasonografické rysy intrahepatálních recidivujících lézí po operaci jaterních metastáz kolorektálního karcinomu: S odkazem na zesílené CT nebo MRI byla provedena ultrasonografická vyšetření intrahepatálních lézí ke stanovení počtu, velikosti, lokalizace a přilehlých vitálních struktur lézí, k analýze charakteristiky prokrvení krve, rozsah infiltrace a biologické chování a předběžně formulovat léčebné strategie. Na základě zobrazovacích vzorů a s odkazem na další klinické zobrazovací informace byla pro radiofrekvenční léčbu vybrána první várka intrahepatálních lézí, které byly vhodné (např. velké velikosti, přilehlé k důležitým strukturám, vysoká aktivita atd.).

   3.2 Zkoumání strategie radiofrekvenční ablace na základě molekulárních znaků kolorektálního karcinomu: Podle znaků genové exprese (KRAS, BRAF, MSI atd.) předchozích výsledků klinických testů rozhodnout o odpovídajících léčebných plánech radiofrekvenční ablace. U mutantních případů je bezpečný ablační rozsah radiofrekvenční ablace vhodně rozšířen, aby se minimalizovala lokální recidiva.

   3.3 Účinnost ultrazvukem řízené radiofrekvenční ablace v kombinaci se systémovou terapií: U pacientů s mnohočetnými intrahepatálními metastatickými lézemi, kteří nejsou vhodní pro chirurgickou resekci nebo ji odmítají podstoupit chirurgickou resekci, prozkoumejte proveditelnost modality léčby radiofrekvenční dávkovou terapií kombinovanou se systémovou terapie. Nejprve by měly být provedeny 2-4 cykly systémové terapie a odpověď na léčbu by měla být zhodnocena zesíleným CT/MRI v kombinaci s multimodální ultrasonografií a u pacientů, kteří mají účinnou systémovou léčbu (částečná odpověď + stabilní onemocnění), by měla být provedena radiofrekvenční ablace. . Před léčbou radiofrekvenční ablací byly provedeny příslušné hematologické testy, jako je krevní rutina, biochemie, koagulační funkce atd., aby se zajistilo splnění kritérií pro zařazení. U pacientů, kteří nesplňují kritéria pro zařazení, bude léčba radiofrekvenční ablací odložena a klinická léčba bude prováděna, dokud nebudou splněna kritéria pro zařazení, a pacienti, kteří nesplní kritéria pro zařazení, budou ze studie vyřazeni. 2-6 intrahepatálních lézí pro první radiofrekvenční ablaci bylo potvrzeno podle ultrazvukového modelu a dalších klinických faktorů. Po radiofrekvenční léčbě byly provedeny 1-2 cykly systémové léčby a po efektivním vyhodnocení byla provedena opět radiofrekvenční ablace u 2-6 ložisek (výběrová kritéria byla stejná jako výše), atd., max. 3x ablace, odstranit všechna viditelná ložiska v maximální možné míře a dosáhnout v podstatě žádné známky onemocnění jater. Systémová terapie byla oddělena od terapie radiofrekvenční ablací o 1 týden, aby se minimalizoval dopad nežádoucích účinků léčby. Kontrolní skupinou byli pacienti léčení samotnou systémovou terapií, bez lokalizované léčby.

   3.4 Bezpečnost radiofrekvenční ablace v kombinaci se systémovou terapií: Vzhledem k velkému počtu lézí léčených radiofrekvencí je pečlivě sledován výskyt postradiofrekvenčních komplikací a také vliv na jaterní a renální funkce pacienta po radiofrekvenční ablaci. Protože radiofrekvenční ablace může zkrátit dobu systémové terapie, může snížit toxické vedlejší účinky systémové terapie. Pacienti v obou skupinách byli pravidelně testováni, dotazováni na jejich stav, podstupovali fyzikální vyšetření, zaznamenávali vitální funkce a laboratorní ukazatele, elektrokardiogramy, nežádoucí účinky jako vedlejší účinky léků a komplikace radiofrekvenční terapie.

   3.5 Analýza prognostických faktorů a zkoumání prognostického modelu: Prozkoumat vztah mezi výsledkem léčby pacientů v této studii a charakteristikami primárních lézí, RAS/RAF divokého/mutovaného typu, s/bez extrahepatálních metastáz, charakteristikami intrahepatální resekované léze, charakteristiky pooperačních recidivujících lézí, jako je počet, velikost, doba do recidivy, ultrasonografický obrazec, odpověď na systémovou terapii, genetický stav a zda všechny intrahepatální léze byly nebo nebyly schopny dosáhnout ablace A0. Klinické a genetické charakteristiky a také ultrasonografické informace byly použity k vytvoření předběžného predikčního modelu pro přežití bez progrese jater.

4. Následná akce:

   Rozšířené CT/MRI bude provedeno 1 měsíc po léčbě radiofrekvenční ablací, aby se vyhodnotila účinnost techniky. Ultrazvuk/kontrastní ultrazvukové zobrazení, vylepšené CT/MRI, laboratorní testy (hematologie, biochemie krve, nádorové markery atd.), elektrokardiogram budou prováděny každé 3 měsíce do 2 let po léčbě. Ultrazvukové/kontrastní ultrazvukové zobrazení, laboratorní testy, elektrokardiogram budou prováděny každé 3 měsíce a vylepšené CT/MRI každých 6 měsíců po 2 letech léčby.

5. Hodnocení bezpečnosti:

Zeptejte se na stav pacienta, proveďte fyzikální vyšetření, zaznamenejte vitální funkce a laboratorní ukazatele (hematologie, biochemie krve atd.), elektrokardiografii, vedlejší účinky léků a komplikace radiofrekvenční léčby a další nežádoucí příhody. Nežádoucí účinky zahrnují gastrointestinální reakce (průjem, nevolnost, zvracení, mukozitida atd.), hematologické reakce (neutropenie, trombocytopenie, snížený hemoglobin atd.), poškození jater a ledvin, kožní vyrážky a neurologickou toxicitu (podle specifikací příslušné léky). Klasifikace a klasifikace komplikací po radiofrekvenční léčbě: lze je rozdělit na lehké a těžké komplikace.

1. Drobná komplikace. Stupeň A: Bez nutnosti léčby, bez nežádoucích účinků; Stupeň B: ​​Menší léčba bez nežádoucích účinků, včetně 1 noci pozorování.
2. Velká komplikace. Stupeň C: vyžaduje léčbu, delší hospitalizaci<48h; Stupeň D: Vyžaduje rozsáhlou léčbu, zvýšenou úroveň péče, prodlouženou hospitalizaci > 48 hodin; Stupeň E: dlouhotrvající následky; Stupeň F: smrt.

6. Plán statistické analýzy: 6.1 Základ pro výpočet velikosti vzorku: Podle výsledků předchozí retrospektivní studie v našem centru a hlášených výsledků souvisejících retrospektivních studií pro mnohočetné intrahepatální metastatické léze kolorektálního karcinomu, 2letá intrahepatální progrese- míra volného přežití systémové chemoterapie v kombinaci s radiofrekvenční ablací byla 20,3 %, zatímco míra dvouletého intrahepatálního přežití bez progrese při samotné systémové chemoterapii byla 1,6 %, když míra jistoty byla 0,9, α=0,05 (bilaterálně), a s ohledem na že v průběhu studie byla míra ztráty na sledování přibližně 30 % v obou skupinách a podíl těch, kteří přešli ze samotné chemoterapie na chemoterapii kombinovanou s radiofrekvenční ablací, byl přibližně 40 %, předpokládalo, že všechny zkušební případy budou shromážděny během 1 roku s následným sledováním 2 roky, celkem 3 roky pro celou studii, a požadovaná velikost vzorku byla vypočtena na 111 (55 v kontrolní skupině a 56 v experimentální skupině).

6.2 Metody statistické analýzy: Statistické analýzy klinických dat všech pacientů byly zpracovány a analyzovány pomocí softwaru R (4.0.3, Vídeň, Rakousko), software GraphPad Prism 8 (GraphPad Software, San Deigo, USA) a software SPSS 24.0 (SPSS, Chicago, IL, USA). Kategorické informace byly popsány mírami a poměry složek a pro srovnání mezi skupinami byl použit chí-kvadrát test; normálně distribuované kvantitativní proměnné byly vyjádřeny jako průměr ± standardní odchylka a byly porovnány mezi skupinami pomocí t-testu nebo U-testu; LPFS byl hodnocen pomocí Kaplan-Meierovy metody a rozdíly mezi skupinami byly testovány pomocí log-rank testu. Coxův proporcionální model rizika byl použit k prozkoumání nezávislých rizikových faktorů ovlivňujících LPFS pacientů a podle toho byl vytvořen klinický predikční model a předpovědní model klinického kombinovaného zobrazení. Pro interní validaci vzorků byla použita metoda Bootstrap s 2000 iteracemi opakovaného vzorkování, C-index a kalibrační křivky byly použity k posouzení prediktivní schopnosti sloupcového spojnicového grafu a rozhodovací křivky byly použity k vyhodnocení hodnoty klinické aplikace. modelu. AUC byly stanoveny pomocí pracovní křivky subjektu (ROC křivka). Diagnostická senzitivita, specificita a přesnost byly porovnány pomocí McNemarova testu. P<0,05 bylo definováno jako statisticky významné.