O papel e a segurança da ablação por radiofrequência na metástase hepática recorrente do câncer colorretal

1. Objetivo do estudo:

   Este estudo é para pacientes com recorrência multifocal intra-hepática após cirurgia para metástase hepática de câncer colorretal. A terapia sistêmica com/sem ablação por radiofrequência será realizada nas lesões intra-hepáticas. A viabilidade, eficácia e segurança da estratégia de tratamento serão avaliadas e analisadas através do acompanhamento, que fornecerá um novo modo de tratamento e uma base para a tomada de decisão clínica para pacientes com lesões múltiplas de câncer colorretal progressivo.

2. Desenho do estudo:

   Um estudo unicêntrico, prospectivo, não randomizado e controlado foi realizado para investigar a eficácia clínica da ablação percutânea por radiofrequência guiada por ultrassom para o tratamento de casos de recorrência multifocal após cirurgia de metástases hepáticas de câncer colorretal, que foi dividido no grupo de terapia sistêmica combinada com terapia de radiofrequência e o grupo de terapia sistêmica isoladamente. O plano de tratamento final dos pacientes foi decidido pela discussão em consulta multidisciplinar. Os pacientes assinaram o consentimento informado e completaram todos os testes de triagem, e aqueles que foram qualificados foram incluídos no estudo. Os pacientes inscritos foram acompanhados e analisados ​​quanto à sobrevida livre de progressão hepática, sobrevida global, complicações e foram comparados com o grupo controle. Os fatores prognósticos da terapia sistêmica combinada com radiofrequência em pacientes foram analisados ​​e um modelo prognóstico foi estabelecido.

3. Conteúdo do estudo:

   3.1 Características ultrassonográficas multimodais de lesões recorrentes intra-hepáticas após cirurgia para metástases hepáticas de câncer colorretal: Com referência à tomografia computadorizada ou ressonância magnética aprimorada, exames ultrassonográficos de lesões intra-hepáticas foram realizados para determinar o número, tamanho, localização e estruturas vitais adjacentes das lesões, analisar o características de perfusão sanguínea, extensão da infiltração e comportamentos biológicos, e formular preliminarmente estratégias de tratamento. Com base nos padrões de imagem e com referência a outras informações de imagens clínicas, o primeiro lote de lesões intra-hepáticas adequadas (por exemplo, tamanho grande, adjacente a estruturas importantes, alta atividade, etc.) foi selecionado para tratamento por radiofrequência.

   3.2 Exploração da estratégia de ablação por radiofrequência com base nas características moleculares do câncer colorretal: De acordo com as características de expressão genética (KRAS, BRAF, MSI, etc.) dos resultados de testes clínicos anteriores para decidir os planos de tratamento de ablação por radiofrequência correspondentes. Em casos mutantes, a faixa de ablação segura da ablação por radiofrequência é adequadamente estendida para minimizar a recorrência local.

   3.3 A eficácia da ablação por radiofrequência guiada por ultrassom combinada com terapia sistêmica: Para pacientes com múltiplas lesões metastáticas intra-hepáticas, que não são adequados ou se recusam a se submeter à ressecção cirúrgica, explore a viabilidade de uma modalidade de tratamento de terapia em lote por radiofrequência combinada com terapia sistêmica terapia. Primeiro, 2-4 ciclos de terapia sistêmica devem ser realizados, e a resposta ao tratamento deve ser avaliada por tomografia computadorizada/ressonância magnética melhorada combinada com ultrassonografia multimodal, e ablação por radiofrequência deve ser realizada para pacientes que têm terapia sistêmica eficaz (resposta parcial + doença estável). . Antes do tratamento de ablação por radiofrequência, foram realizados exames hematológicos relevantes, como rotina sanguínea, bioquímica, função de coagulação, etc., para garantir que os critérios de inscrição fossem atendidos. Para pacientes que não atendem aos critérios de inscrição, o tratamento de ablação por radiofrequência será adiado e o tratamento clínico será realizado até que os critérios de inscrição sejam atendidos, e os pacientes que não atenderem aos critérios de inscrição serão retirados do estudo. As 2 a 6 lesões intra-hepáticas para a primeira ablação por radiofrequência foram confirmadas de acordo com o modelo ultrassonográfico e outros fatores clínicos. Após o tratamento por radiofrequência, foram realizados 1-2 ciclos de tratamento sistêmico e, após avaliação eficaz, a ablação por radiofrequência foi realizada novamente para 2-6 focos (os critérios de seleção foram os mesmos acima), e assim por diante, com um máximo de 3 vezes de ablações, para ablar todos os focos visíveis, tanto quanto possível, e para obter basicamente nenhuma evidência de doença no fígado. A terapia sistêmica foi separada da terapia de ablação por radiofrequência por 1 semana para minimizar o impacto dos efeitos colaterais do tratamento. O grupo controle foi composto por pacientes tratados apenas com terapia sistêmica, sem tratamento localizado.

   3.4 Segurança da ablação por radiofrequência combinada com terapia sistêmica: Devido ao grande número de lesões tratadas com radiofrequência, a ocorrência de complicações pós-radiofrequência é monitorada de perto, bem como o efeito na função hepática e renal do paciente após a ablação por radiofrequência. Como a ablação por radiofrequência pode reduzir o tempo da terapia sistêmica, pode reduzir os efeitos colaterais tóxicos da terapia sistêmica. Os pacientes de ambos os grupos foram testados regularmente, questionados sobre sua condição, submetidos a exame físico, registrados sinais vitais e indicadores laboratoriais, eletrocardiogramas, eventos adversos como efeitos colaterais de medicamentos e complicações da terapia de radiofrequência.

   3.5 Análise de fatores prognósticos e exploração do modelo prognóstico: Explorar a relação entre o resultado do tratamento dos pacientes neste estudo e as características das lesões primárias, RAS/RAF tipo selvagem/mutante, com/sem metástase extra-hepática, características do lesões intra-hepáticas ressecadas, características das lesões recorrentes pós-operatórias, como número, tamanho, tempo de recorrência, padrão ultrassonográfico, resposta à terapia sistêmica, estado genético e se todas as lesões intra-hepáticas foram ou não capazes de atingir a ablação A0. Características clínicas e genéticas, bem como informações ultrassonográficas, foram aplicadas para desenvolver um modelo preliminar de predição para sobrevida livre de progressão hepática.

4. Seguir:

   A TC/RM aprimorada será realizada 1 mês após o tratamento de ablação por radiofrequência para avaliar a eficácia da técnica. Ultrassonografia/ultrassonografia com contraste, tomografia computadorizada/ressonância magnética aprimorada, exames laboratoriais (hematologia, bioquímica sanguínea, marcadores tumorais, etc.), eletrocardiograma serão realizados a cada 3 meses dentro de 2 anos após o tratamento. Ultrassonografia/ultrassonografia com contraste, exames laboratoriais, eletrocardiograma serão realizados a cada 3 meses e tomografia computadorizada/ressonância magnética aprimorada a cada 6 meses após 2 anos de tratamento.

5. Avaliação de segurança:

Pergunte sobre o estado do paciente, faça exame físico, registre sinais vitais e indicadores laboratoriais (hematologia, bioquímica sanguínea, etc.), eletrocardiograma, efeitos colaterais de medicamentos e complicações do tratamento com radiofrequência e outros eventos adversos. Os efeitos colaterais incluem reações gastrointestinais (diarréia, náusea, vômito, mucosite, etc.), reações hematológicas (neutropenia, trombocitopenia, diminuição da hemoglobina, etc.), lesões hepáticas e renais, erupções cutâneas e toxicidade neurológica (de acordo com as especificações do respectivos medicamentos). Classificação e graduação das complicações após tratamento com radiofrequência: podem ser categorizadas em complicações leves e graves.

1. Complicação menor. Grau A: Sem necessidade de tratamento, sem efeitos adversos; Grau B: Tratamento menor sem efeitos adversos, incluindo 1 noite de observação.
2. Complicação grave. Grau C: requer tratamento, internação prolongada<48h; Grau D: Requer tratamento extenso, maior nível de cuidado, internação prolongada >48h; Grau E: sequelas duradouras; Grau F: morte.

6. Plano de análise estatística: 6.1 Base do cálculo do tamanho da amostra: De acordo com os resultados do estudo retrospectivo anterior em nosso centro e os resultados relatados de estudos retrospectivos relacionados, para múltiplas lesões metastáticas intra-hepáticas de câncer colorretal, a progressão intra-hepática de 2 anos- a taxa de sobrevida livre de quimioterapia sistêmica combinada com ablação por radiofrequência foi de 20,3%, enquanto a taxa de sobrevida livre de progressão intra-hepática em 2 anos de receber apenas quimioterapia sistêmica foi de 1,6%, quando o poder de certeza foi de 0,9, α=0,05 (bilateralmente), e considerando que durante o curso do estudo, a taxa de perda de acompanhamento foi de aproximadamente 30% em ambos os grupos, e a proporção daqueles que deixaram de receber apenas quimioterapia para receber quimioterapia combinada com ablação por radiofrequência foi de aproximadamente 40%, foi pressupôs que todos os casos do estudo seriam coletados dentro de 1 ano, com acompanhamento de 2 anos, totalizando 3 anos para todo o estudo, e o tamanho da amostra necessário foi calculado em 111 (55 no grupo de controle e 56 no grupo experimental).

6.2 Métodos de análise estatística: As análises estatísticas de todos os dados clínicos dos pacientes foram processadas e analisadas usando o software R (4.0.3, Viena, Áustria), software GraphPad Prism 8 (GraphPad Software, San Deigo, EUA) e software SPSS 24.0 (SPSS, Chicago, IL, EUA). As informações categóricas foram descritas por taxas e proporções dos componentes, e o teste qui-quadrado foi aplicado para comparação entre grupos; variáveis ​​quantitativas com distribuição normal foram expressas como média ± desvio padrão e comparadas entre grupos por meio do teste t ou teste U; O LPFS foi avaliado pelo método de Kaplan-Meier e as diferenças entre os grupos foram testadas pelo teste log-rank. O modelo de risco proporcional de Cox foi aplicado para explorar os fatores de risco independentes que afetam o LPFS dos pacientes, e o modelo de predição clínica e o modelo de predição de imagem clínica combinada foram estabelecidos em conformidade. O método Bootstrap foi utilizado para validação interna das amostras com 2.000 iterações de amostragem repetida, o índice C e as curvas de calibração foram utilizados para avaliar a capacidade preditiva do gráfico de linha de coluna e as curvas de decisão foram utilizadas para avaliar o valor da aplicação clínica do modelo. As AUCs foram determinadas usando a curva característica de trabalho do sujeito (curva ROC). A sensibilidade, especificidade e acurácia diagnóstica foram comparadas pelo teste de McNemar. P<0,05 foi definido como estatisticamente significativo.