Il ruolo e la sicurezza dell'ablazione con radiofrequenza nelle metastasi epatiche ricorrenti del cancro del colon-retto

1. Scopo dello studio:

   Questo studio è rivolto a pazienti con recidiva multifocale intraepatica dopo un intervento chirurgico per metastasi epatiche del cancro del colon-retto. Verrà eseguita la terapia sistemica con/senza ablazione con radiofrequenza delle lesioni intraepatiche. La fattibilità, l'efficacia e la sicurezza della strategia di trattamento saranno valutate e analizzate attraverso il follow-up, che fornirà una nuova modalità di trattamento e una base per il processo decisionale clinico per i pazienti con lesioni multiple di cancro del colon-retto progressivo.

2. Progettazione dello studio:

   È stato condotto uno studio controllato, prospettico, non randomizzato, monocentrico per valutare l’efficacia clinica dell’ablazione percutanea con radiofrequenza ecoguidata per il trattamento dei casi di recidiva multifocale dopo intervento chirurgico per metastasi epatiche da cancro del colon-retto, che è stato suddiviso nel gruppo di terapia sistemica combinata con terapia a radiofrequenza e il gruppo di sola terapia sistemica. Il piano di trattamento finale dei pazienti è stato deciso attraverso la discussione di una consultazione multidisciplinare. I pazienti hanno firmato il consenso informato e hanno completato tutti i test di screening e coloro che erano qualificati sono stati arruolati nello studio. I pazienti arruolati sono stati seguiti e analizzati per la sopravvivenza libera da progressione epatica, la sopravvivenza globale, le complicanze e sono stati confrontati con il gruppo di controllo. Sono stati analizzati i fattori prognostici della terapia sistemica combinata con radiofrequenza nei pazienti ed è stato stabilito un modello prognostico.

3. Contenuto dello studio:

   3.1 Caratteristiche ecografiche multimodali delle lesioni intraepatiche ricorrenti dopo intervento chirurgico per metastasi epatiche da cancro del colon-retto: con riferimento alla TC o alla RM potenziata, sono stati eseguiti esami ecografici delle lesioni intraepatiche per determinare il numero, la dimensione, la posizione e le strutture vitali adiacenti delle lesioni, analizzare le caratteristiche della perfusione sanguigna, entità dell'infiltrazione e comportamenti biologici e formulare preliminarmente strategie di trattamento. Sulla base dei modelli di imaging e con riferimento ad altre informazioni di imaging clinico, il primo lotto di lesioni intraepatiche idonee (ad esempio, di grandi dimensioni, adiacenti a strutture importanti, ad alta attività, ecc.) è stato selezionato per il trattamento con radiofrequenza.

   3.2 Esplorazione della strategia di ablazione con radiofrequenza basata sulle caratteristiche molecolari del cancro del colon-retto: in base alle caratteristiche di espressione genica (KRAS, BRAF, MSI, ecc.) dei precedenti risultati di test clinici per decidere i corrispondenti piani di trattamento di ablazione con radiofrequenza. Nei casi mutanti, l'intervallo di ablazione sicuro dell'ablazione con radiofrequenza è opportunamente esteso per ridurre al minimo le recidive locali.

   3.3 L'efficacia dell'ablazione con radiofrequenza ecoguidata combinata con la terapia sistemica: per i pazienti con lesioni metastatiche intraepatiche multiple, che non sono idonei o rifiutano di sottoporsi a una nuova resezione chirurgica, esplorare la fattibilità di una modalità di trattamento della terapia batch con radiofrequenza combinata con la terapia sistemica terapia. Innanzitutto, dovrebbero essere eseguiti 2-4 cicli di terapia sistemica e la risposta al trattamento dovrebbe essere valutata mediante TC/MRI potenziata combinata con ecografia multimodale e l'ablazione con radiofrequenza dovrebbe essere eseguita per i pazienti che hanno una terapia sistemica efficace (risposta parziale + malattia stabile) . Prima del trattamento di ablazione con radiofrequenza, sono stati eseguiti test ematologici rilevanti, come routine del sangue, biochimica, funzione della coagulazione, ecc., per garantire che i criteri di arruolamento fossero soddisfatti. Per i pazienti che non soddisfano i criteri di arruolamento, il trattamento di ablazione con radiofrequenza sarà posticipato e il trattamento clinico verrà eseguito fino a quando i criteri di arruolamento non saranno soddisfatti, mentre i pazienti che non riescono a soddisfare i criteri di arruolamento verranno ritirati dallo studio. Le 2-6 lesioni intraepatiche per la prima ablazione con radiofrequenza sono state confermate secondo il modello ecografico e altri fattori clinici. Dopo il trattamento con radiofrequenza sono stati effettuati 1-2 cicli di trattamento sistemico e, dopo una valutazione efficace, è stata eseguita nuovamente l'ablazione con radiofrequenza per 2-6 focolai (i criteri di selezione erano gli stessi di sopra) e così via, con un massimo di 3 volte di ablazioni, per asportare il più possibile tutti i focolai visibili e ottenere praticamente nessuna evidenza di malattia nel fegato. La terapia sistemica è stata separata dalla terapia di ablazione con radiofrequenza di 1 settimana per ridurre al minimo l'impatto degli effetti collaterali del trattamento. Il gruppo di controllo era costituito da pazienti trattati con la sola terapia sistemica, senza trattamento localizzato.

   3.4 Sicurezza dell'ablazione con radiofrequenza combinata con terapia sistemica: A causa dell'elevato numero di lesioni trattate con radiofrequenza, l'insorgenza di complicanze post-radiofrequenza è attentamente monitorata, così come l'effetto sulla funzionalità epatica e renale del paziente dopo l'ablazione con radiofrequenza. Poiché l’ablazione con radiofrequenza può ridurre i tempi della terapia sistemica, può ridurre gli effetti collaterali tossici della terapia sistemica. I pazienti di entrambi i gruppi sono stati testati regolarmente, interrogati sulle loro condizioni, sottoposti a esame fisico, registrati segni vitali e indicatori di laboratorio, elettrocardiogrammi, eventi avversi come effetti collaterali dei farmaci e complicanze della terapia a radiofrequenza.

   3.5 Analisi dei fattori prognostici ed esplorazione del modello prognostico: esplorare la relazione tra l'esito del trattamento dei pazienti in questo studio e le caratteristiche delle lesioni primarie, RAS/RAF tipo selvaggio/mutante, con/senza metastasi extraepatiche, caratteristiche del lesioni intraepatiche resecate, caratteristiche delle lesioni ricorrenti postoperatorie, come numero, dimensione, tempo alla recidiva, pattern ecografico, risposta alla terapia sistemica, stato genetico e se tutte le lesioni intraepatiche erano in grado o meno di ottenere un'ablazione A0. Le caratteristiche cliniche e genetiche nonché le informazioni ecografiche sono state applicate per sviluppare un modello di previsione preliminare per la sopravvivenza libera da progressione del fegato.

4. Seguito:

   Una TC/MRI migliorata verrà eseguita 1 mese dopo il trattamento di ablazione con radiofrequenza per valutare l'efficacia della tecnica. Ecografia/ecografia con mezzo di contrasto, TC/MRI potenziata, esami di laboratorio (ematologia, biochimica del sangue, marcatori tumorali, ecc.), elettrocardiogramma verranno eseguiti ogni 3 mesi entro 2 anni dal trattamento. L'ecografia/ecografia con mezzo di contrasto, gli esami di laboratorio, l'elettrocardiogramma verranno eseguiti ogni 3 mesi e la TC/MRI potenziata ogni 6 mesi dopo 2 anni di trattamento.

5. Valutazione della sicurezza:

Chiedere informazioni sulle condizioni del paziente, condurre un esame fisico, registrare i segni vitali e gli indicatori di laboratorio (ematologia, biochimica del sangue, ecc.), elettrocardiografia, effetti collaterali dei farmaci e complicanze del trattamento con radiofrequenza e altri eventi avversi. Gli effetti collaterali comprendono reazioni gastrointestinali (diarrea, nausea, vomito, mucosite, ecc.), reazioni ematologiche (neutropenia, trombocitopenia, diminuzione dell'emoglobina, ecc.), danni epatici e renali, eruzioni cutanee e tossicità neurologica (secondo le specifiche del foglio illustrativo). rispettivi farmaci). Classificazione e grading delle complicanze dopo il trattamento con radiofrequenza: possono essere classificate in complicanze lievi e gravi.

1. Piccola complicazione. Grado A: nessuna necessità di trattamento, nessun effetto avverso; Grado B: trattamento minore senza effetti avversi, inclusa 1 notte di osservazione.
2. Complicazione maggiore. Grado C: richiede trattamento, ospedalizzazione prolungata <48h; Grado D: richiede trattamento esteso, aumento del livello di assistenza, ospedalizzazione prolungata >48 ore; Grado E: sequele di lunga durata; Grado F: morte.

6. Piano di analisi statistica: 6.1 Base per il calcolo della dimensione del campione: in base ai risultati del precedente studio retrospettivo nel nostro centro e ai risultati riportati dei relativi studi retrospettivi, per lesioni metastatiche intraepatiche multiple del cancro del colon-retto, la progressione intraepatica a 2 anni il tasso di sopravvivenza libera della chemioterapia sistemica combinata con l’ablazione con radiofrequenza è stato del 20,3%, mentre il tasso di sopravvivenza libera da progressione intraepatica a 2 anni della sola chemioterapia sistemica è stato dell’1,6%, quando il potere di certezza era 0,9, α=0,05 (bilateralmente) e considerando che durante il corso dello studio, il tasso di perdita al follow-up è stato di circa il 30% in entrambi i gruppi, e la percentuale di coloro che sono passati dal ricevere la sola chemioterapia al ricevere chemioterapia combinata con ablazione con radiofrequenza è stata di circa il 40%, è stato presupponeva che tutti i casi dello studio sarebbero stati raccolti entro 1 anno, con un follow-up di 2 anni, per un totale di 3 anni per l'intero studio, e la dimensione del campione richiesta era calcolata in 111 (55 nel gruppo di controllo e 56 nel gruppo sperimentale).

6.2 Metodi di analisi statistica: le analisi statistiche dei dati clinici di tutti i pazienti sono state elaborate e analizzate utilizzando il software R (4.0.3, Vienna, Austria), software GraphPad Prism 8 (GraphPad Software, San Deigo, USA) e software SPSS 24.0 (SPSS, Chicago, IL, USA). Le informazioni categoriche sono state descritte dai tassi e dai rapporti dei componenti, ed è stato applicato il test del chi quadrato per confrontare i gruppi; Le variabili quantitative normalmente distribuite sono state espresse come media ± deviazione standard e sono state confrontate tra i gruppi utilizzando il test t o il test U; L'LPFS è stato valutato utilizzando il metodo Kaplan-Meier e le differenze tra i gruppi sono state testate utilizzando il test dei ranghi logaritmici. Il modello di rischio proporzionale di Cox è stato applicato per esplorare i fattori di rischio indipendenti che influenzano l'LPFS dei pazienti e il modello di previsione clinica e il modello di previsione di imaging clinico combinato sono stati stabiliti di conseguenza. Il metodo Bootstrap è stato utilizzato per la validazione interna dei campioni con 2000 iterazioni di campionamento ripetuto, l'indice C e le curve di calibrazione sono state utilizzate per valutare la capacità predittiva del grafico a linee di colonna e le curve decisionali sono state utilizzate per valutare il valore dell'applicazione clinica del modello. Le AUC sono state determinate utilizzando la curva caratteristica del lavoro del soggetto (curva ROC). La sensibilità, la specificità e l'accuratezza diagnostica sono state confrontate utilizzando il test McNemar. P<0,05 è stato definito statisticamente significativo.