Estudio de tratamiento de precisión para tumores raros en China guiado por PDO y NGS (SPRING)

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer, la edad al momento de firmar el consentimiento informado no sea menor a 18 años;
2. Pacientes con tumor sólido raro avanzado o metastásico confirmado mediante confirmación histológica;
3. La puntuación ECOG es 0 o 1;
4. Supervivencia esperada ≥12 semanas;
5. Según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1), hay al menos una lesión medible por imágenes, que no se ha sometido previamente a radioterapia o con un progreso evidente de la enfermedad después de la radioterapia;
6. Se deben proporcionar muestras quirúrgicas de tejido tumoral emparejado y tejido normal adyacente, o muestras de tejido de biopsia fresca o derrame de cavidad serosa ≥500 ml con examen citológico patológico positivo. Estas muestras deben obtenerse sin exposición previa a ningún otro tratamiento antitumoral, tratamiento antiinfeccioso sistémico, vacunación, etc. y están destinados al cultivo de organoides;
7. Debe tener un tejido primario o metastásico incluido en parafina (sin radioterapia) distinto de las lesiones metastásicas óseas antes de la inscripción (dentro de 2 años, 15-20 hojas, rodajas blancas de 4-6 μm de espesor, de las cuales 5 deben pegarse y hornearse) y periférico muestras de sangre para pruebas del gen NGS. Si los resultados de NGS ya están disponibles pero no se puede proporcionar suficiente tejido incluido en parafina, se permite al investigador la decisión de inscribir sujetos de acuerdo con la situación específica;
8. En la condición de que se haya proporcionado la muestra de biopsia de las lesiones primarias, si se puede realizar una biopsia de la lesión metastásica (determinada por el investigador), se sugiere conservar la muestra para pruebas patológicas y proporcionar una muestra de tejido fresco;
9. Después de la progresión de la enfermedad del sujeto, si las condiciones lo permiten (determinado por el investigador), se obtendrán muestras de tejido fresco de las mismas lesiones de biopsia y las lesiones de metástasis de las muestras obtenidas previamente;
10. Los efectos tóxicos y secundarios causados ​​por el tratamiento anterior deben restaurarse a ≤ Grado 1 o regresar al valor inicial (NCI-CTCAE versión 5.0, excepto para la caída del cabello);
11. Prueba de embarazo negativa (solo aplicable para mujeres en edad fértil). No se define potencial fértil como ser posmenopáusico por más de un año o haber sido sometido a esterilización quirúrgica o histerectomía;
12. Todos los pacientes (hombres y mujeres) aceptan utilizar una forma eficaz de medidas anticonceptivas durante el tratamiento y dentro de las 8 semanas posteriores al final del tratamiento;
13. El consentimiento informado por escrito y firmado de los voluntarios que se unan al grupo deberá seguir el plan de tratamiento del ensayo, el plan de seguimiento y cooperar para observar los eventos adversos y la eficacia.

Criterios de exclusión:

1. No hay lesiones de pacientes disponibles para la construcción de modelos organoides;
2. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis por radiación de cualquier tipo;
3. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) con síntomas relacionados con metástasis cerebrales, que no es estable en neurología o necesita aumentar la dosis de esteroides para controlar la enfermedad del SNC. (Nota: los pacientes con metástasis controlada en el SNC son elegibles para participar en este estudio);
4. Derrame actual incontrolable de la tercera cavidad, como una gran cantidad de derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico;
5. Operaciones quirúrgicas mayores o curación incompleta de una lesión dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del tratamiento del estudio y radioterapia torácica de> 30 Gy dentro de los 6 meses;
6. Historial de haber recibido otros medicamentos en investigación dentro de los 14 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera administración;
7. Historial de haber recibido vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera administración. Se permiten vacunas contra la influenza estacional que no contienen virus vivos;

8. Infección activa actual que requiere tratamiento sistémico (antibióticos); o cualquiera de los siguientes:

   1. VIH positivo o antecedentes conocidos de síndrome de inmunodeficiencia adquirida;
   2. La infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) se define como HBsAg positivo y el número de copias de ADN del VHB excede el límite superior del valor normal, o VHC AB positivo;
   3. Tuberculosis activa (con antecedentes de exposición o prueba de tuberculosis positiva; con manifestaciones clínicas y/o imagenológicas);
   4. Anticuerpo positivo de Treponema Pallidum
9. Enfermedades sistémicas incontrolables evidenciadas actualmente (como enfermedades mentales, neurológicas, epilepsia o demencia graves, enfermedades respiratorias, cardiovasculares, hepáticas o renales inestables o descompensadas, hipertensión no controlada [todavía mayor o igual a hipertensión de grado 3 según CTCAE después del tratamiento farmacológico]);
10. Antecedentes de infarto de miocardio, derivación de arteria coronaria / arteria periférica o accidente cerebrovascular dentro de los 3 meses;
11. Diagnosticado con un segundo tipo de tumor maligno dentro de los 5 años anteriores al primer diagnóstico de un tumor sólido poco común (excluido el carcinoma de células basales completamente resecado, el carcinoma de vejiga in situ y el carcinoma de cuello uterino in situ);
12. Antecedentes de haber recibido cualquier trasplante de órgano, incluido el alotrasplante de células madre. Se excluye el trasplante sin inmunosupresión (trasplante de córnea, trasplante de cabello);

13. La enfermedad o síntoma cardiovascular incluye cualquiera de los siguientes:

    1. Historial de insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento y de insuficiencia cardíaca congestiva de clase III/IV de la New York Heart Association (ver Apéndice 3);
    2. Arritmia ventricular actual que requiera tratamiento con medicamentos antiarrítmicos, o arritmia incontrolable o inestable;
    3. Trastorno de conducción grave (como bloqueo AV de grado II o III);
    4. Angina que requiere tratamiento;
    5. El intervalo QT (QTC) del ECG de 12 derivaciones es ≥ 450 ms en hombres y ≥ 470 MS en mujeres;
    6. Historia de síndrome de QT largo congénito, síndrome de QT corto congénito, torsade de pointe o síndrome de preexcitación;
    7. Historial de disminución de la FEVI por debajo del 50% determinada por ecocardiografía o exploración MUGA;
    8. Historia de infarto de miocardio en los últimos 6 meses.
14. Reserva inadecuada de la médula ósea o función de los órganos;
15. Mujeres embarazadas o lactantes;
16. Antecedentes de disfunción de la deglución, enfermedad gastrointestinal activa u otras enfermedades que afecten significativamente la absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos orales. Los pacientes con antecedentes de gastrectomía subtotal. (Nota: esta norma no es aplicable a los subesquemas con el fármaco en investigación en forma inyectable).