Estudo de tratamento de precisão para tumores raros na China guiado por PDO e NGS (SPRING)

Critérios de inclusão:

1. Homem ou mulher, a idade no momento da assinatura do consentimento informado não seja inferior a 18 anos;
2. Pacientes com tumor sólido raro avançado ou metastático confirmado por exame histológico;
3. A pontuação ECOG é 0 ou 1;
4. Sobrevida esperada ≥12 semanas;
5. De acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumor Sólido (RECIST 1.1), há pelo menos uma lesão mensurável por imagem, que não foi previamente submetida à radioterapia ou com progresso óbvio da doença após a radioterapia;
6. Devem ser fornecidas amostras cirúrgicas de tecido tumoral pareado e tecido normal adjacente, ou amostras frescas de tecido de biópsia ou ≥500ml de derrame da cavidade serosa com exame citológico anatomopatológico positivo. Essas amostras devem ser obtidas sem exposição prévia a qualquer outro tratamento antitumoral, tratamento antiinfeccioso sistêmico, vacinação, et al. e são destinados à cultura organoide;
7. Deve ter um tecido primário ou metastático embebido em parafina (sem radioterapia) diferente de lesões metastáticas ósseas antes da inscrição (dentro de 2 anos, 15-20 folhas, fatias brancas de 4-6μm de espessura, das quais 5 precisam ser coladas e cozidas) e periférico amostras de sangue para testes genéticos NGS. Se os resultados do NGS já estiverem disponíveis, mas não for possível fornecer tecido embebido em parafina suficiente, o investigador terá a decisão de inscrever os indivíduos de acordo com a situação específica;
8. Na condição em que a amostra de biópsia de lesões primárias foi fornecida, se a lesão metastática puder ser biopsiada (determinada pelo investigador), sugere-se manter a amostra para testes patológicos e fornecer amostra de tecido fresco;
9. Após a progressão da doença do sujeito, se as condições permitirem (determinado pelo investigador), amostras de tecido fresco serão obtidas das mesmas lesões de biópsia e das lesões de metástase das amostras obtidas anteriormente;
10. Os efeitos tóxicos e colaterais causados ​​por tratamento anterior precisam ser restaurados para ≤ Grau 1 ou retornados ao valor basal (NCI-CTCAE versão 5.0, exceto para queda de cabelo);
11. Teste de gravidez negativo (aplicável apenas a mulheres com potencial para engravidar). Nenhum potencial para engravidar é definido como estar na pós-menopausa há mais de um ano ou ter sido submetido a esterilização cirúrgica ou histerectomia;
12. Todos os pacientes (homens e mulheres) concordam em usar uma forma eficaz de medidas contraceptivas durante o tratamento e dentro de 8 semanas após o término do tratamento;
13. O consentimento informado assinado e por escrito dos voluntários que ingressarem no grupo deverá seguir o plano de tratamento do ensaio, plano de acompanhamento e cooperar para observar os eventos adversos e eficácia.

Critérios de exclusão:

1. Nenhuma lesão de paciente disponível para construção de modelo organoide;
2. História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite por radiação de qualquer tipo;
3. Metástases no Sistema Nervoso Central (SNC) com sintomas relacionados a metástases cerebrais, que não são estáveis ​​em neurologia, ou necessidade de aumentar a dosagem de esteróides para controlar a doença do SNC. (Nota: Pacientes com metástases controladas no SNC são elegíveis para participar neste estudo);
4. Derrame incontrolável atual da terceira cavidade, como grande quantidade de derrame pleural, ascite ou derrame pericárdico;
5. Operações cirúrgicas importantes ou cicatrização incompleta da lesão nas 4 semanas anteriores à primeira administração do tratamento do estudo e radioterapia torácica de> 30 Gy dentro de 6 meses;
6. História de recebimento de outros medicamentos sob investigação dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira administração;
7. História de recebimento de vacina viva nos 30 dias anteriores à primeira administração. São permitidas vacinas contra a gripe sazonal que não contenham vírus vivos;

8. Infecção ativa atual que requer tratamento sistêmico (antibióticos); ou qualquer um dos seguintes:

   1. HIV positivo ou história conhecida de síndrome de imunodeficiência adquirida;
   2. A infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) é definida como HBsAg positivo e o número de cópias de DNA do HBV excede o limite superior do valor normal, ou HCV AB positivo;
   3. Tuberculose ativa (com histórico de exposição ou teste de tuberculose positivo; com manifestações clínicas e/ou imagiológicas);
   4. Anticorpo positivo de Treponema Pallidum
9. Doenças sistêmicas incontroláveis ​​atualmente evidenciadas (como doenças mentais, neurológicas, epilepsia ou demência graves, doenças respiratórias, cardiovasculares, hepáticas ou renais instáveis ​​ou descompensadas, hipertensão não controlada [ainda maior ou igual à hipertensão grau 3 CTCAE após tratamento medicamentoso]);
10. História de infarto do miocárdio, revascularização do miocárdio/revascularização do miocárdio ou acidente vascular cerebral nos últimos 3 meses;
11. Diagnosticado com um segundo tipo de tumor maligno dentro de 5 anos antes do primeiro diagnóstico de um tumor sólido raro (excluindo carcinoma basocelular completamente ressecado, carcinoma de bexiga in situ, carcinoma cervical in situ);
12. História de recebimento de qualquer transplante de órgão, incluindo transplante alogênico de células-tronco. Exclui-se o transplante sem imunossupressão (transplante de córnea, transplante capilar);

13. Doença ou sintoma cardiovascular inclui qualquer um dos seguintes:

    1. História de Insuficiência Cardíaca Congestiva que requer tratamento e de ICC classe III/IV da New York Heart Association (ver Apêndice 3);
    2. Arritmia ventricular atual que requer tratamento com medicamentos antiarrítmicos ou arritmia incontrolável ou instável;
    3. Distúrbio grave de condução (como bloqueio AV de grau II ou III);
    4. Angina que requer tratamento;
    5. O intervalo QT (QTC) do ECG de 12 derivações é ≥ 450 ms em homens e ≥ 470 MS em mulheres;
    6. História de síndrome congênita do QT longo, síndrome congênita do QT curto, torsade de pointe ou síndrome de pré-excitação;
    7. História de declínio da FEVE abaixo de 50% determinado por ecocardiografia ou varredura MUGA;
    8. História de infarto do miocárdio nos últimos 6 meses.
14. Reserva inadequada de medula óssea ou função orgânica;
15. Mulheres grávidas ou lactantes;
16. História de disfunção de deglutição, doença gastrointestinal ativa ou outras doenças que afetem significativamente a absorção, distribuição, metabolismo e excreção de medicamentos orais. Os pacientes com história de gastrectomia subtotal. (Nota: esta norma não é aplicável aos subesquemas com o medicamento experimental injetável).