Исследование прецизионного лечения редких опухолей в Китае под руководством PDO и NGS (SPRING)

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина, возраст на момент подписания информированного согласия не менее 18 лет;
2. Пациенты с распространенной или метастатической редкой солидной опухолью, подтвержденной гистологически;
3. Оценка ECOG — 0 или 1;
4. Ожидаемая выживаемость ≥12 недель;
5. Согласно критериям оценки ответа при солидной опухоли (RECIST 1.1), имеется по крайней мере одно измеримое при визуализации поражение, которое ранее не подвергалось лучевой терапии или с очевидным прогрессом заболевания после лучевой терапии;
6. Должны быть предоставлены хирургические образцы парной опухолевой ткани и прилегающей нормальной ткани или свежие образцы биопсии ткани или выпот из серозной полости объемом ≥500 мл с положительным патологическим цитологическим исследованием. Эти образцы должны быть получены без предварительного воздействия какого-либо другого противоопухолевого лечения, системного противоинфекционного лечения, вакцинации и т. д. и предназначены для органоидной культуры;
7. Перед включением в исследование должна быть первичная или метастатическая ткань, залитая парафином (без лучевой терапии), кроме костных метастатических поражений (в течение 2 лет, 15-20 листов, белые ломтики толщиной 4-6 мкм, из которых 5 необходимо склеить и запечь) и периферические образцы крови для тестирования гена NGS. Если результаты NGS уже доступны, но невозможно предоставить достаточное количество ткани, залитой в парафин, исследователю разрешается принять решение о включении субъектов в соответствии с конкретной ситуацией;
8. При условии, что был предоставлен образец биопсии первичного поражения, если метастатическое поражение может быть подвергнуто биопсии (определяется исследователем), рекомендуется сохранить образец для патологоанатомического исследования и предоставить образец свежей ткани;
9. После прогрессирования заболевания субъекта, если позволяют условия (определяется исследователем), должны быть получены свежие образцы тканей из тех же биопсийных очагов и метастазов ранее полученных образцов;
10. Токсические и побочные эффекты, вызванные предыдущим лечением, необходимо восстановить до степени ≤ 1 или вернуть к исходному значению (NCI-CTCAE версия 5.0, за исключением выпадения волос);
11. Отрицательный тест на беременность (применимо только для женщин с детородным потенциалом). Отсутствие детородного потенциала определяется как нахождение в постменопаузе более одного года или перенесшая хирургическую стерилизацию или гистерэктомию;
12. Все пациенты (мужчины и женщины) соглашаются использовать эффективные меры контрацепции во время лечения и в течение 8 недель после окончания лечения;
13. Подписанное письменное информированное согласие добровольцев, которые присоединяются к группе, должно следовать плану пробного лечения, плану последующего наблюдения и сотрудничать для наблюдения за нежелательными явлениями и эффективностью.

Критерии исключения:

1. Для построения органоидной модели нет поражений пациента;
2. Интерстициальное заболевание легких или радиационный пневмонит любого типа в анамнезе;
3. Метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) с симптомами, связанными с метастазами в головном мозге, которые нестабильны в неврологии или требуют увеличения дозы стероидов для контроля заболевания ЦНС. (Примечание: в этом исследовании допускаются пациенты с контролируемыми метастазами в ЦНС);
4. Текущий неконтролируемый выпот в третью полость, например, большое количество плеврального выпота, асцит или перикардиальный выпот;
5. Крупные хирургические операции или неполное заживление травмы в течение 4 недель до первого применения исследуемого препарата и лучевая терапия грудной клетки > 30 Гр в течение 6 месяцев;
6. История приема других исследуемых препаратов в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первого введения;
7. История получения живой вакцины в течение 30 дней до первого введения. Разрешены вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живых вирусов;

8. Текущая активная инфекция, требующая системного лечения (антибиотики); или любое из следующих действий:

   1. ВИЧ-положительный или известный анамнез синдрома приобретенного иммунодефицита;
   2. Инфицирование вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV) определяется как HBsAg-положительный результат и количество копий ДНК HBV превышает верхний предел нормального значения или положительный результат HCV AB;
   3. Активный туберкулез (с анамнезом заражения или положительным тестом на туберкулез; с клиническими и/или визуализирующими проявлениями);
   4. Положительные антитела к Treponema Pallidum
9. Текущие подтвержденные неконтролируемые системные заболевания (такие как тяжелые психические, неврологические, эпилепсия или деменция, нестабильные или некомпенсированные заболевания органов дыхания, сердечно-сосудистой системы, печени или почек, неконтролируемая гипертензия [все еще выше или равна гипертонии 3-й степени по CTCAE после лечения лекарственным средством]);
10. Инфаркт миокарда в анамнезе, шунтирование коронарной артерии/периферической артерии или нарушение мозгового кровообращения в течение 3 месяцев;
11. У вас диагностирован второй тип злокачественной опухоли в течение 5 лет до первого диагноза редкой солидной опухоли (за исключением полностью резецированной базальноклеточной карциномы, карциномы мочевого пузыря in situ, карциномы шейки матки in situ);
12. История получения любой трансплантации органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток. Трансплантация без иммуносупрессии (трансплантация роговицы, трансплантация волос) исключена;

13. Сердечно-сосудистое заболевание или симптом включает любое из следующего:

    1. Застойная сердечная недостаточность в анамнезе, требующая лечения, и ХСН III/IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (см. Приложение 3);
    2. Текущая желудочковая аритмия, требующая лечения антиаритмическими препаратами, или неконтролируемая или нестабильная аритмия;
    3. Тяжелые нарушения проводимости (например, АВ-блокада II или III степени);
    4. Стенокардия, требующая лечения;
    5. Интервал QT (QTC) ЭКГ в 12 отведениях составляет ≥ 450 мс у мужчин и ≥ 470 мс у женщин;
    6. Врожденный синдром удлиненного интервала QT в анамнезе, синдром врожденного короткого интервала QT, тахикардия типа «пируэт» или синдром предвозбуждения;
    7. Снижение ФВ ЛЖ ниже 50% в анамнезе, определяемое с помощью эхокардиографии или MUGA-сканирования;
    8. В анамнезе инфаркт миокарда за последние 6 мес.
14. Недостаточный резерв костного мозга или функция органа;
15. Беременные или кормящие женщины;
16. В анамнезе имеется дисфункция глотания, активное желудочно-кишечное заболевание или другие заболевания, которые существенно влияют на всасывание, распределение, метаболизм и выведение пероральных препаратов. Пациенты, перенесшие субтотальную гастрэктомию в анамнезе. (Примечание: настоящий стандарт не применим к подсхемам с использованием исследуемого препарата в виде инъекций).