Efecto de Boswellia serrata sobre la intensidad del dolor, la sensibilización central y periférica, y la modulación del dolor en voluntarios sanos (BSPP)

"Los ácidos boswellicos, los triterpenos encontrados en las resinas de las encías de Boswellia serrata (familia: Burseraceae), se usan tradicionalmente en el sistema de medicina ayurvédica india como antioxidantes y agentes antiinflamatorios para tratar afecciones de tratamiento como la artritis reumatoide, la bronquitis crónica, asma y la inflamación crónica (cólica cólica.

Los ácidos triterpénicos pentacíclicos β configurados en B. serrata incluyen ácido 3-acetil-11-ceto-β-boswellico (AKBBA), ácido 11-β-boswellico (KBBA), ácido β-boswellico (BBA) y ácido 3-acetil-β-boswellico (ABBA). Estos compuestos, que representan aproximadamente el 14% de las fracciones lipofílicas del extracto de B. serrata, son los principales componentes activos. Varios estudios farmacológicos sugieren que los derivados de ácidos boswellíicos con configuración β de la EEB exhiben una eficacia significativamente mejor que sus correspondientes isómeros α. Además, los efectos antiinflamatorios de la EEB están bien documentados en modelos animales, particularmente en la inhibición del edema de la pata inducido por el carragenano.

Sin embargo, los datos sugieren una eficacia analgésica clínica sin permitir conclusiones sobre los mecanismos subyacentes. Estos aún no han sido investigados en un modelo de dolor experimental humano. El objetivo del estudio es investigar la influencia de la sensibilización periférica y central de B. serratain, así como las vías inhibitorias descendentes mediante pruebas sensoriales cuantitativas (QST). Estos hallazgos son de gran relevancia para una mejor comprensión de la eficacia clínica.

Un efecto sobre la sensibilización periférica habla a favor del uso en el dolor somático agudo. Sin embargo, si el efecto puede explicarse por los mecanismos centrales, su uso se recomendaría en dolor crónico o neuropático. Para este propósito, el "modelo de dolor de capsaicina" es un método validado para lograr la sensibilización periférica y central a corto plazo. Como un modelo de dolor humano no invasivo, es muy adecuado para investigar los efectos analgésicos y anti-superalgésicos de las drogas.

Además, la influencia de B. serrata en el estado de ánimo (depresión, ansiedad), calidad del sueño y bienestar psicológico se investigará mediante el uso de cuestionarios psicológicos (BDI-II, BAI, PSQI y OMS5) como variables objetivo secundarias.

Las siguientes preguntas fueron respondidas en este estudio:

¿Puede la administración de Boswellia serrata reducir el dolor espontáneo después de la aplicación de calor fásico repetitivo? ¿La ingesta de Boswellia serrata modula la sensibilización central? ¿La ingesta de Boswellia serrata influye en la sensibilización periférica? ¿Se pueden modular las vías inhibitorias descendentes a través de la administración de Boswellia serrata? ¿Se puede lograr una reducción en los puntajes de la depresión a través de Boswellia serrataadminyistration? ¿Se pueden reducir los puntajes de ansiedad mediante la administración de Boswellia serrata? ¿Se mejora la calidad del sueño con la ingesta de Boswellia serrata?

Los siguientes métodos se utilizaron para responder a estas preguntas:

El dolor espontáneo se determinó utilizando la escala de calificación numérica (NRS). La sensibilización central se evaluó por la sensibilidad al dolor a los estímulos mecánicos, es decir, hiperalgesia o alodinia pinpista.

Se investigó un efecto sobre la sensibilización periférica midiendo el umbral de detección de calor y el umbral de dolor de calor.

La propia inhibición del dolor del cuerpo se evaluó mediante una prueba de "modulación de dolor condicionado".

La influencia en el estado de ánimo (depresión, ansiedad), calidad del sueño y bienestar psicológico se evaluó utilizando cuestionarios psicológicos (BDI-II, BAI, PSQI y WHO5).

La ingesta de Boswellia serrata 2 x 300 mg durante 28 días no cambia el dolor espontáneo después de la aplicación repetitiva de calor fásico en comparación con la ingesta de placebo.

Hipótesis alternativa:

La ingesta de Boswellia serrata 2x 300 mg durante 28 días cambia el dolor espontáneo después de la aplicación repetitiva de calor fásico en comparación con la ingesta de placebo.

Hipótesis secundarias:

Hay una diferencia significativa en el tamaño de la distancia de alodinia mecánica y el área de destellos después de la aplicación repetitiva de calor fásico al tomar Boswellia serrata en comparación con el placebo.

Hay un cambio en la hiperalgesia de pinchazos con Boswellia serrata en comparación con el placebo después de la aplicación repetitiva de calor fásico.

La ingesta de Boswellia serrata conduce a un cambio en la percepción del calor y el umbral de dolor en comparación con la ingesta de placebo después de la aplicación repetitiva de calor fásico.

La ingesta de Boswellia serrata conduce a un cambio en la "modulación de dolor condicionado" en comparación con la ingesta de placebo.

Diseño del estudio:

Este estudio se basa en un diseño piloto, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, cruzado.

Después del reclutamiento, la información y la inclusión de los participantes del estudio, se lleva a cabo la primera medición de referencia que consiste en los parámetros sensoriales. Los sujetos de prueba se aleatorizan en dos grupos. Toman la sustancia de prueba (verum; 600 mg de Boswellia serrata diariamente) o el placebo durante 28 días. Tanto los participantes como el personal del estudio responsable de recolectar los parámetros de medición están cegados al orden en que se toman las tabletas.

Después del reclutamiento, la información y la inclusión de los sujetos en el estudio, se realiza la primera medición de referencia. Después de 28 días, durante los cuales se toma el verum o la sustancia de estudio, se mide la influencia en la "modulación del dolor condicionado". Según los procedimientos publicados, sigue el "modelo de dolor de capsaicina". En este ensayo, el modelo de calor/capsaicina se usará sin inyección intradérmica para minimizar aún más el riesgo de lesión en la piel, al tiempo que induce estímulos dolorosos e hiperalgesia cutánea de larga duración. Al usar un parche, evitamos la intensidad extrema del dolor asociada con la inyección intradérmica de capsaicina.

La administración local de capsaicina a la piel humana conduce rápidamente a una inflamación neurogénica local (caracterizada por edema y eritema) a través de la estimulación de los receptores TRPV1 en las terminaciones nerviosas sensoriales en la piel. Se establece que la hiperalgesia por calor (es decir, una mayor sensibilidad a los estímulos de calor en el sitio de la aplicación de capsaicina) resulta de la sensibilización periférica, mientras que la hiperalgesia mecánica (es decir, el aumento de la sensibilidad a los estímulos mecánicos fuera del área de capsaicina) se debe a la sensibilización central.

Antes de la aplicación de capsaicina, la temperatura de la piel se mide utilizando un termómetro infrarrojo. Si la temperatura de la piel es inferior a 30 ° C, el área está cubierta con una manta hasta alcanzar la temperatura de la piel requerida. La capsaicina, 640 mg por cm² (correspondiente a 5,76 mg de capsaicina en total), se aplica transdérmicamente a un área de 30 mm × 30 mm en el lado volar en el medio de ambos antebrazos distales de los participantes. Después de 60 minutos, se retira la capsaicina y las áreas de la piel se tratan con un gel de limpieza. El dolor espontáneo se evalúa utilizando una escala analógica visual.

Posteriormente, el dolor espontáneo se determina utilizando la escala analógica visual. Dado que la hiperalgesia primaria y secundaria se pronuncia más a la 1 hora después de la aplicación de capsaicina, la medición de la distancia de alodinia, la hiperalgesia pinproducida y los umbrales de dolor de calor se realizan en una sucesión temporal cercana después de 60 minutos.

Después de una fase de lavado de 4 semanas, se realiza la tercera visita de estudio. Incluyó nuevamente la medición de referencia. Posteriormente, la otra sustancia se toma durante 28 días. Esto es seguido por la cuarta visita al estudio, incluida la encuesta de los parámetros sensoriales y el modelo de dolor de capsaicina.

Para investigar la influencia de Boswellia serrata en la psique, los participantes respondieron cuatro cuestionarios psicológicos durante las cuatro visitas al estudio. Estos se centraron en la depresión, la ansiedad, la calidad del sueño y el bien del pozo. Los nombres de los cuestionarios son el índice de depresión becks, el índice Becks-anxiety, el índice de suspensión del sueño de Pittsburgh y la OMS-5.

Cálculo del tamaño de la muestra:

Como no hay datos publicados anteriormente disponibles como fuente para un cálculo a priori del tamaño de la muestra, se realiza una estimación en función de los siguientes supuestos. El nivel de significancia se establece en 0.05 y beta en 0.2. Para una prueba t emparejada de dos lados, un tamaño de muestra de diez participantes es suficiente para detectar un tamaño de efecto de ≥ 1. Se anticipa una tasa de abandono entre 0.1 y 0.2, lo que lleva a un tamaño de muestra objetivo de N = 12 participantes. Long-Illevich et al. utilizó un formato de estudio similar con la misma planificación del tamaño de la muestra en su publicación.

Lang-Illievich K, Klivinyi C, Rumpold-Seitlinger G, Dorn C, Bornemann-Cimenti H. El efecto de la palmitoiletanolamida sobre la intensidad del dolor, la sensibilización central y periférica, y la modulación del dolor en voluntarios sanos, un ensayo cruzado aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Nutrientes. 2022 1 de octubre; 14 (19)

Estadística:

No hay datos disponibles sobre la probabilidad de un efecto de período. La probabilidad de un efecto de arrastre es baja, ya que se eligió el intervalo de lavado de 28 días para que fuera suficientemente largo, como un HWZ de Boswellia serrata de aprox. Se supone que 2 h.

Después de completar la recopilación de datos, se realizaron estadísticas descriptivas (por separado para el tratamiento A y B, así como el período 1 y 2). Los valores continuos se resumieron utilizando media, mediana, desviación estándar, mínimo y máximo. La prueba Shapiro-Wilk se usa para verificar una posible distribución normal. Esto es seguido por una comparación de los resultados de los períodos y la serie de tratamiento (AB vs. BA), así como un control de un efecto de arrastre (comparación de los primeros períodos de tratamientos A y B utilizando una prueba t no apareada). El procedimiento estadístico adicional depende, entre otras cosas, de la existencia de un efecto de arrastre y la integridad de los datos. En consecuencia, si se cumplen las condiciones previas, se utiliza un modelo mixto lineal (LMM; por ejemplo, para valores o desaceleraciones faltantes) o un ANOVA (ventajoso al considerar el período y los efectos del sujeto). Si no hay una distribución normal, se puede usar una prueba de rango firmada de Wilcoxon. Con un valor p <0.05, se rechazó la hipótesis nula. Los datos cualitativos se evalúan utilizando una prueba de chi-cuadrado. El tamaño del efecto se calcula dividiendo el valor z por la raíz cuadrada de N.

Sustancia de estudio:

Los participantes reciben 56 cápsulas que contienen Boswellia serrata 300 mg (Wunschkapsel) o un placebo ópticamente idéntico (cápsulas vegetarianas, tamaño 0, relleno de maltodextrina) fabricado en una farmacia. Se toma a intervalos de 24 horas. La última dosis se toma por la mañana antes de la visita al estudio. Para aumentar el cumplimiento de la terapia, se enviará un recordatorio electrónico a través del teléfono celular. Las cápsulas que no se han tomado deben llevarse a la visita al estudio después del intervalo de admisión respectivo.

Parámetro:

Dolor espontáneo:

Directamente después de la última aplicación de calor, el dolor espontáneo se registra utilizando la escala VAS, que se usa en todo el LKH Univ.-Klinikum Graz.

Alodinia:

Comenzando desde el centro de la aplicación térmica, se aplica un filamento von Frey (128 mn) a la piel en 4 líneas radiales a un intervalo de 5 mm, primero desde el interior hasta el exterior, luego desde el exterior hacia el interior, y la distancia a la que se produce primero una sensación puntiaguda desagradable. Las 8 mediciones se promedian.

Hyperalgesia de pinchazos:

Por medio de un pinchazo con 256 mn se aplica un estímulo puntiagudo. El sitio de prueba es de 5 cm proximal al centro del área de estimulación térmica. Se usa una escala numérica (0-100) para medir cuán doloroso es este estímulo.

Dolor de calor y umbral de percepción:

El umbral de detección de calor y el umbral de dolor de calor se determinan de acuerdo con las pautas de la Asociación de Investigación Alemana para el Dolor Neuropático, que implica calentar la piel con TSA-II neurosensorialyanalyser. La persona de prueba puede detener la calefacción presionando un botón de parada. Esto debe hacerse en la primera vez que él/ella se da cuenta de que la piel se está calentando (umbral de detección de calor) o en el momento en que él/ella nota una sensación de tirar, quemar o pinchar además de la sensación de calor (umbral de dolor de calor). Las medidas se toman 3 veces cada una y se promedian los resultados.

Modulación de dolor condicionado:

La modulación de dolor condicionado describe la función del sistema descendente e inhibidor del dolor. Primero, la fuerza con la que la presión sobre el músculo aductor policis brevis de la mano no dominante no solo se percibe como presión, sino también como una sensación de apuñalamiento, quema o tracción se determina usando un medidor de presión. Posteriormente, la mano contralateral se sumerge en agua helada hasta que el sujeto siente una intensidad del dolor de NRS 40 (escala de 101 partes). El umbral de dolor de presión se eleva inmediatamente nuevamente.

Efectos adversos:

Los posibles efectos adversos se evalúan y documentan en cada visita de estudio. Además, se informa a los sujetos sobre la necesidad del contacto telefónico inmediato en caso de que ocurra los efectos secundarios indeseables.

Reclutamiento y consentimiento informado:

El reclutamiento de los participantes se realiza publicando en tableros de notificación en el Öh an Der Med-Uni Graz (edificio principal) y la clínica de dolor ambulatorio

Se les pregunta a los participantes por vía oral si participan en otro estudio al mismo tiempo o si ha transcurrido un período de tiempo requerido desde la participación en otro estudio. Confirman esto con su firma.

Un médico involucrado en el estudio proporcionará la información. El consentimiento se da luego firmando una hoja de información escrita.

La investigación del dolor y los umbrales de percepción de acuerdo con las especificaciones de la "Asociación de Investigación Alemana para el Dolor Neuropático" es un procedimiento establecido tanto en la investigación humana como en la investigación clínica. No se espera ningún peligro para la persona de prueba individual.

El parche de capsaicina cutáneo solo debe aplicarse a la piel seca, intacta (sin herir) y no en la cara, sobre la línea del cuero cabelludo o las membranas mucosas casi mucosas. Las reacciones locales temporales en el sitio de la aplicación, como la quema, el dolor leve (NRS 1-3), el enrojecimiento y la picazón, son comunes o muy comunes. Además de las reacciones locales agudas en el sitio de la aplicación, los datos publicados no clínicos y clínicos sobre el parche de capsaicina del 8% no muestran ninguna preocupación de seguridad específica con respecto a la exposición de la piel a la capsaicina o sus metabolitos. Si, al contrario a las expectativas, los participantes experimentan dolor severo (> NRS 6), el parche se eliminará de inmediato y la piel se verificará en busca de signos de quemaduras locales. Los participantes que experimentan dolor durante o después de la aplicación del parche recibirán un tratamiento de apoyo, como el enfriamiento local (usando una compresa en frío). Los cambios en la sensibilidad al dolor se localizan y se normalizan en unas pocas horas.

Si la persona de prueba individual está dispuesta a estar expuesta a un estímulo del dolor por un período limitado de tiempo, no existe un riesgo previsible para él/ella.

Boswellia serrata comercializó como un suplemento de alimentos de acuerdo con la Directiva 2002/46/CE de la UE. En general, Boswellia serrata se considera un suplemento dietético seguro sin efectos secundarios a largo plazo severos. Ocasionalmente, pueden ocurrir efectos secundarios leves como diarrea, dolor abdominal y vómitos. Sin embargo, no hay evidencia de efectos secundarios severos asociados con el uso de Boswellia serrata.

Lista de efectos secundarios de acuerdo con su frecuencia (de la más común a rara): dolor abdominal, diarrea, pérdida de apetito, acidez estomacal, náuseas/vómitos, reacción alérgica al ácido boswellico.

Las contraindicaciones incluyen alergias conocidas de los ácidos boswellia. Debido a la falta de estudios, no se recomienda su uso durante el embarazo y la lactancia materna.