Un estudio de Terbio 161 (161Tb)-RAD402 en participantes con CPRC (RAD402)

Criterios de inclusión:

• Dispuesto y capaz de proporcionar consentimiento informado antes del inicio de cualquier procedimiento y evaluación del estudio y debe estar dispuesto a cumplir con todos los procedimientos del estudio.
• Participantes masculinos ≥ 18 años de edad.

• Participantes con antecedentes documentados de cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC) localmente avanzado o metastásico confirmado histopatológicamente, definido como sigue:

  1. CRPC progresivo definido como niveles de testosterona de castración y progresión por al menos uno de los siguientes criterios:

     • Aumento del antígeno prostático específico (PSA) sérico >25% y >2.0 ng/ml por encima del nadir, confirmado por progresión en 2 puntos temporales con al menos 3 semanas de diferencia (PCWG3)
     • Progresión de tejidos blandos definida como un aumento ≥20% en la suma del diámetro (eje corto para lesiones ganglionares y eje largo para lesiones no ganglionares) de todas las lesiones objetivo basado en la suma más pequeña del diámetro desde que se inició el tratamiento anterior o la aparición de una o más lesiones nuevas mediante tomografía computarizada (TC)/imágenes por resonancia magnética (IRM).
     • Progresión de la enfermedad ósea definida por PCWG3 como enfermedad evaluable o nuevas lesiones óseas por gammagrafía ósea (si hay enfermedad metastásica).
     • Identificación de nuevas lesiones de tejidos blandos u óseas en imágenes de PET con PSMA.

  2. Si hay enfermedad metastásica, enfermedad metastásica definida como cualquiera de las siguientes o ambas:

     • Enfermedad M1 documentada en imágenes convencionales (TC/IRM de tórax/abdomen/pelvis y/o gammagrafía ósea corporal total con tecnecio 99m [99mTc])
     • Identificación de lesión(es) ósea(s), lesión(es) de tejidos blandos extrapélvicos o metástasis viscerales en imágenes de PET con PSMA con un agente de imagen aprobado por la FDA (p. ej., Galio-68 (68Ga)-PSMA-11)
  3. Enfermedad PET-PSMA positiva, definida como al menos una lesión metastásica PSMA positiva. Las lesiones PET-PSMA positivas se definen como captación mayor que la del parénquima hepático en una o más lesiones metastásicas extrapélvicas de cualquier tamaño en cualquier sistema de órganos utilizando un agente de imagen PET-PSMA aprobado por la FDA.
  4. Progresión tras tratamiento con terapia de privación de andrógenos (ADT) y al menos un inhibidor de la señalización del receptor de andrógenos (ARSI) (p. ej., enzalutamida, apalutamida, darolutamida y/o acetato de abiraterona). Si un participante está actualmente en ADT, debe continuar con ADT durante su participación en el estudio, pero no se le permitirá iniciar una nueva terapia o régimen de ADT. Si un participante ha progresado con un ARSI, tendrá la opción de permanecer con el mismo ARSI o suspender la terapia.
  5. Se permite la radioterapia externa definitiva y paliativa previa y la radioterapia corporal estereotáctica.

Nota: Los participantes con radioterapia externa extendida al esqueleto axial, que en opinión del Investigador pueda representar un riesgo de mayor mielotoxicidad, se discutirán con el Patrocinador para determinar la elegibilidad.

• Tratamiento previo con radioligando (RL) de lutecio (Lu-177)-PSMA, definido como hasta 6 dosis de vipivotida tetraxetán de lutecio (177Lu) (Pluvicto) o uso experimental de hasta 4 dosis de imagen y tratamiento (I&T) con Lu-177-PSMA está permitido pero no requerido.

  a. Se permite, pero no se requiere, el tratamiento previo con (no más de) una quimioterapia basada en taxanos. Una quimioterapia basada en taxanos se define como una exposición mínima de dos ciclos de quimioterapia con taxanos.

• Los participantes deben tener progresión de la enfermedad documentada durante o después de su línea más reciente de terapia anticancerígena.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
• Los participantes deben tener una esperanza de vida de ≥ 4 meses en opinión del Investigador.
• Los participantes que puedan engendrar un hijo deben aceptar evitar la impregnación de una pareja y adherirse a un método anticonceptivo altamente efectivo durante el estudio y durante 6 meses después de la última dosis de 161Tb-RAD402. Todos los participantes deben aceptar no donar esperma durante el estudio y durante 6 meses después de la última dosis de 161Tb-RAD402.

• Los participantes con metástasis cerebrales tratadas previamente son elegibles para participar si:

  1. están neurológica y radiológicamente estables (sin evidencia de progresión por imágenes; debe utilizarse la misma modalidad de imagen (IRM o TC) para cada evaluación) durante al menos 28 días antes de la primera dosis de 161Tb-RAD402; y
  2. no requieren corticosteroides a una dosis >10 mg de equivalente de prednisolona para tratar síntomas neurológicos asociados, y
  3. no tienen antecedentes de enfermedad leptomeníngea o compresión de la médula espinal.

Criterios de exclusión:

• Cáncer de próstata con componentes conocidos significativos sarcomatosos, o de células fusiformes, o neuroendocrinos de células pequeñas, o metástasis de otro cáncer a la próstata.
• Antecedentes de trasplante de órgano previo (distinto al trasplante de córnea)
• Cualquier otra malignidad activa conocida, excepto cáncer de piel no melanoma o carcinoma urotelial no músculo invasivo de la vejiga adecuadamente tratado (es decir, tumor in situ (Tis), tumor grado a (Ta) y tumores de bajo grado, grado 1 (T1)). Los participantes con antecedentes de malignidades de bajo potencial de recurrencia que han recibido terapia con intención curativa pueden ser aprobados caso por caso en discusión con el Patrocinador, si se determina que no pone al participante en un mayor riesgo de efectos adversos del fármaco y/o interfiere con la integridad del resultado del estudio.
• Tener cualquier condición médica que, en el juicio del Investigador, impida la participación completa del participante en el estudio clínico debido a preocupaciones de seguridad o cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico, como participantes con claustrofobia severa que no responden a ansiolíticos orales, participantes con dolor lumbar que no pueden acostarse cómodamente en una mesa de imágenes, participantes que son hiperactivos o hipercinéticos de modo que no pueden tolerar permanecer quietos para procedimientos de imagen en múltiples puntos temporales, etc.
• Toxicidad residual ≥ Grado 2 de terapia anticancerígena previa (excepto alopecia y neuropatía sensorial periférica).
• Antecedentes de reacciones alérgicas no controladas y/o hipersensibilidad conocida o esperada a terapias proteicas, 161Tb-RAD402 o cualquiera de sus excipientes.

• Funciones orgánicas inadecuadas reflejadas en parámetros de laboratorio:

  • Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) < 50 mL/min ajustada por superficie corporal (BSA) utilizando la fórmula de la Colaboración de Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica
  • Recuento de plaquetas de < 100 x 109/L
  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) < 1.5 x 109/L
  • Hemoglobina < 9 g/dL
  • Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > 3 x límite superior normal (ULN), o > 5 x ULN para participantes con metástasis hepáticas conocidas
  • Bilirrubina total > 1.5 x ULN, excepto para participantes con síndrome de Gilbert documentado que son elegibles si bilirrubina total ≤ 3 x ULN
  • Para participantes que no toman warfarina u otros anticoagulantes: Relación Normalizada Internacional (INR) ≤1.5 o TP ≤1.5 x ULN; y ya sea tiempo de tromboplastina parcial o tiempo de tromboplastina parcial activado (TTP o aTTP) ≤1.5 x ULN. Los participantes que toman warfarina deben estar en una dosis estable que resulte en un INR estable <3.5. Entre los participantes que reciben otra terapia anticoagulante, el TP o aTTP debe estar dentro del rango terapéutico previsto del anticoagulante.
• Los participantes que requieren transfusión de productos sanguíneos dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis de 161Tb-RAD402 no son elegibles para participar.

• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye, entre otras:

  • Angina inestable
  • Infarto agudo de miocardio dentro de los 6 meses previos al cribado
  • Insuficiencia cardíaca congestiva de Clase II o mayor de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA)
  • Anomalías clínicamente significativas en el ritmo, conducción o morfología en el electrocardiograma (ECG) en reposo (p. ej., bloqueo de rama izquierda completo, bloqueo cardíaco de tercer grado)
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) conocida < 50%
  • QT corregido usando la fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 mseg en el ECG de cribado, o síndrome de QT largo congénito.
• Participación en cualquier otro ensayo de investigación intervencionista para el tratamiento de la malignidad subyacente en el momento de la firma del consentimiento informado.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de 161Tb-RAD402.
• Haber recibido terapia previa con un inhibidor de poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) o dicloruro de radio Ra 223 (Xofigo). Se permite el tratamiento previo con radioligando (RL) de Lu-177-PSMA.
• Haber recibido terapia anticancerígena, incluida quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia, terapia biológica, terapia herbal o cualquier terapia o dispositivo de investigación, dentro de los 28 días (o 5 vidas medias para agentes biológicos/no citotóxicos, lo que sea más corto), antes de la primera dosis de 161Tb-RAD402. Para participantes que recibieron radioterapia más de 28 días antes de la primera dosis de 161Tb-RAD402, se deben hacer esfuerzos para calcular la dosis de radiación absorbida previa a cada órgano crítico como riñones, hígado, pulmones y médula ósea.
• Hepatitis B activa conocida (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o virus de la hepatitis C (VHC) activo conocido (definido como se detecta ácido ribonucleico (ARN) del VHC [cualitativo]). Se excluyen los participantes con hepatitis viral activa (cualquier etiología). Los participantes con evidencia serológica de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) (definida por una prueba positiva de antígeno de superficie de la hepatitis B y una prueba positiva de anticuerpo contra el antígeno central de la hepatitis B) que tienen una carga viral por debajo del límite de cuantificación (título de ADN del VHB < 1000 copias/mL o 200 unidades internacionales (UI)/mL) y no están actualmente en terapia supresora viral pueden ser elegibles y deben discutirse con el Monitor Médico del Patrocinador (o designado). Nota: los participantes con antecedentes de infección por VHC deben haber completado tratamiento antiviral curativo y tener una carga viral por debajo del límite de cuantificación para ser elegibles para inscribirse en el estudio. No se requiere prueba para VHB o VHC a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.
• Cualquier enfermedad intercurrente no controlada o condición(es) clínicamente significativa(s) no controlada(s), incluyendo, entre otras, infecciones bacterianas, fúngicas o virales activas que requieran terapia sistémica.
• Hidronefrosis moderada a severa no tratada. Si la hidronefrosis se corrige mediante stent o nefrostomía, se considerará resuelta.
• Superscans por medicina nuclear/gammagrafía ósea con 99mTc.
• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico dentro de los 90 días (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o corticosteroides fisiológicos [dosis estables/bajas de ≤10 mg/día de prednisona o dosis equivalente]) para insuficiencia suprarrenal o pituitaria no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
• Cualquier otra comorbilidad clínicamente significativa, como enfermedad pulmonar no controlada, infección activa o cualquier otra condición (p. ej., trasplante de órgano previo), que en el juicio del investigador pueda comprometer el cumplimiento del protocolo, interferir con la interpretación de los resultados del estudio o predisponer al sujeto a riesgos de seguridad.