Eine Studie zu Terbium 161 (161Tb)-RAD402 bei Teilnehmern mit CRPC (RAD402)

Einschlusskriterien:

• Bereit und in der Lage, vor Beginn jeglicher Studienverfahren und -bewertungen eine informierte Einwilligung zu erteilen und müssen bereit sein, alle Studienverfahren einzuhalten.
• Männliche Teilnehmer ≥ 18 Jahre.

• Teilnehmer mit dokumentierter Vorgeschichte von histopathologisch bestätigtem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem CRPC, definiert wie folgt:

  1. Fortschreitendes CRPC, definiert durch Kastrationsspiegel von Testosteron und Fortschreiten gemäß mindestens einem der folgenden Kriterien:

     • Serum-PSA-Anstieg >25 % und >2,0 ng/ml über dem Nadir, bestätigt durch Progression an 2 Zeitpunkten im Abstand von mindestens 3 Wochen (PCWG3)
     • Weichteilprogression definiert als ≥20 % Anstieg der Summe der Durchmesser (Kurzachse für nodale Läsionen und Längsachse für nicht-nodale Läsionen) aller Zielherde basierend auf der kleinsten Durchmessersumme seit Beginn der vorherigen Behandlung oder Auftreten einer oder mehrerer neuer Läsionen durch Computertomographie (CT)/ Magnetresonanztomographie (MRT).
     • Knochenerkrankungsprogression definiert durch PCWG3 als auswertbare Erkrankung oder neue Knochenläsionen durch Knochenszintigraphie (bei metastasierter Erkrankung).
     • Identifizierung neuer Weichteil- oder Knochenläsionen in der PSMA-PET-Bildgebung.

  2. Bei metastasierter Erkrankung, metastasierte Erkrankung definiert als eines oder beide der folgenden:

     • Dokumentierte M1-Erkrankung in konventioneller Bildgebung (CT/MRT von Thorax/Abdomen/Becken und/oder Technetium-99m [99mTc]-Ganzkörper-Knochenszintigraphie)
     • Identifizierung von Knochenläsion(en), extra-pelvinen Weichteilläsion(en) oder viszeralen Metastasen in der PSMA-PET-Bildgebung mit einem von der FDA zugelassenen Bildgebungsmittel (z. B. Gallium-68 (68Ga)-PSMA-11)
  3. PSMA-PET-positive Erkrankung, definiert als mindestens eine PSMA-positive metastatische Läsion. PSMA-PET-positive Läsionen sind definiert als Aufnahme höher als die von Leberparenchym in einer oder mehreren extra-pelvinen metastatischen Läsionen jeglicher Größe in jedem Organsystem unter Verwendung eines von der FDA zugelassenen PSMA-PET-Bildgebungsmittels.
  4. Progression nach Behandlung mit Androgendeprivationstherapie (ADT) und mindestens einem Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitor (ARSI) (z. B. Enzalutamid, Apalutamid, Darolutamid und/oder Abirateronacetat). Wenn ein Teilnehmer derzeit ADT erhält, sollte er die ADT für die Dauer seiner Teilnahme an der Studie fortsetzen, aber es ist nicht gestattet, eine neue Therapie oder ein neues ADT-Regime zu beginnen. Wenn ein Teilnehmer unter einem ARSI progredient war, hat er die Option, denselben ARSI fortzusetzen oder die Therapie abzubrechen.
  5. Vorherige definitive und palliative perkutane Strahlentherapie und stereotaktische Körperbestrahlung ist erlaubt.

Hinweis: Teilnehmer mit ausgedehnter perkutaner Strahlentherapie des Achsenskeletts, die nach Ansicht des Prüfers ein Risiko für erhöhte Myelotoxizität darstellen könnte, werden mit dem Sponsor besprochen, um die Eignung zu bestimmen.

• Vorherige Behandlung mit Lutetium (Lu-177)-PSMA-Radioligand (RL), definiert als bis zu 6 Dosen Lutetium (177Lu) Vipivotid Tetraxetan (Pluvicto) oder experimentelle Anwendung von bis zu 4 Dosen Lu-177-PSMA-Imaging and Treatment (I&T) ist erlaubt, aber nicht erforderlich.

  a. Vorherige Behandlung mit (nicht mehr als) einer Taxan-basierten Chemotherapie ist erlaubt, aber nicht erforderlich. Eine Taxan-basierte Chemotherapie ist definiert als mindestens zwei Zyklen einer Taxan-Chemotherapie.

• Teilnehmer müssen dokumentierte Erkrankungsprogression während oder nach ihrer jüngsten Linie der Antikrebstherapie aufweisen.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status ≤ 1.
• Teilnehmer müssen nach Ansicht des Prüfers eine Lebenserwartung von ≥ 4 Monaten haben.
• Teilnehmer, die zeugungsfähig sind, müssen sich einverstanden erklären, eine Partnerin nicht zu schwängern und während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis von 161Tb-RAD402 eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Alle Teilnehmer müssen sich einverstanden erklären, während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis von 161Tb-RAD402 kein Sperma zu spenden.

• Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn:

  1. sie neurologisch und radiologisch stabil sind (kein Hinweis auf Progression in der Bildgebung; dieselbe Bildgebungsmodalität (MRT oder CT) muss für jede Bewertung verwendet werden) für mindestens 28 Tage vor der ersten Dosis von 161Tb-RAD402; und
  2. keine Kortikosteroide in einer Dosis von >10 mg Prednisolon-Äquivalent zur Behandlung assoziierter neurologischer Symptome benötigen, und
  3. keine Vorgeschichte von Leptomeningealerkrankung oder Rückenmarkskompression haben.

Ausschlusskriterien:

• Prostatakrebs mit bekannten signifikanten sarkomatoiden, spindelzelligen oder neuroendokrinen kleinzelligen Komponenten oder Metastasen anderer Krebsarten in der Prostata.
• Vorgeschichte einer vorherigen Organtransplantation (außer Hornhauttransplantation)
• Jede andere bekannte, aktive Malignität außer nicht-melanotischem Hautkrebs oder adäquat behandeltem nicht-muskelinvasivem Urothelkarzinom der Blase (d. h. Tumor in situ (Tis), Tumorgrad a (Ta) und niedriggradige Tumore Grad 1 (T1)). Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Malignomen mit geringem Rezidivrisiko, die eine kurativ intendierte Therapie erhalten haben, können im Einzelfall in Absprache mit dem Sponsor zugelassen werden, wenn festgestellt wird, dass dies das Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen für den Teilnehmer nicht erhöht und/oder die Integrität des Studienergebnisses nicht beeinträchtigt.
• Vorliegen eines medizinischen Zustands, der nach Ansicht des Prüfers die vollständige Teilnahme des Teilnehmers an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung klinischer Studienverfahren verhindern würde, wie z. B. Teilnehmer mit schwerer Klaustrophobie, die auf orale Anxiolytika nicht ansprechen, Teilnehmer mit Rückenschmerzen, die nicht bequem auf einem Bildgebungstisch liegen können, Teilnehmer, die hyperaktiv oder hyperkinetisch sind, sodass sie das ruhige Liegen für mehrzeitpunktige Bildgebungsverfahren nicht tolerieren können, usw.
• Resttoxizität ≥ Grad 2 von vorheriger Antikrebstherapie (außer Alopezie und periphere sensorische Neuropathie).
• Vorgeschichte unkontrollierter allergischer Reaktionen und/oder bekannte oder erwartete Überempfindlichkeit gegen Proteintherapeutika, 161Tb-RAD402 oder einen seiner Hilfsstoffe.

• Unzureichende Organfunktionen, die sich in Laborparametern widerspiegeln:

  • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 50 ml/min, angepasst an die Körperoberfläche (BSA) unter Verwendung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-Formel
  • Thrombozytenzahl < 100 x 10⁹/L
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,5 x 10⁹/L
  • Hämoglobin < 9 g/dL
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) > 3 x obere Normgrenze (ULN) oder > 5 x ULN für Teilnehmer mit bekannten Lebermetastasen
  • Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN, außer für Teilnehmer mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom, die teilnahmeberechtigt sind, wenn Gesamtbilirubin ≤ 3 x ULN
  • Für Teilnehmer, die kein Warfarin oder andere Antikoagulantien einnehmen: International Normalised Ratio (INR) ≤1,5 oder PT ≤1,5 x ULN; und entweder partielle Thromboplastinzeit oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (PTT oder aPTT) ≤1,5 x ULN. Teilnehmer, die Warfarin einnehmen, müssen eine stabile Dosis erhalten, die zu einem stabilen INR <3,5 führt. Bei Teilnehmern, die andere Antikoagulantientherapien erhalten, müssen PT oder aPTT innerhalb des beabsichtigten therapeutischen Bereichs des Antikoagulans liegen.
• Teilnehmer, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von 161Tb-RAD402 eine Blutprodukttransfusion benötigen, sind nicht teilnahmeberechtigt.

• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Instabile Angina pectoris
  • Akuter Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
  • New York Heart Association (NYHA) Klasse II oder höhere kongestive Herzinsuffizienz
  • Klinisch signifikante Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie im Ruhe-Elektrokardiogramm (EKG) (z. B. kompletter Linksschenkelblock, AV-Block III. Grades)
  • Bekannte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
  • QT korrigiert nach Fridericia-Formel (QTcF) > 480 ms im Screening-EKG oder angeborenes Long-QT-Syndrom.
• Teilnahme an einer anderen interventionellen Untersuchungsstudie zur Behandlung der zugrundeliegenden Malignität zum Zeitpunkt der Unterschrift der informierten Einwilligung.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von 161Tb-RAD402.
• Vorherige Therapie mit einem Poly(ADP-Ribose)-Polymerase(PARP)-Inhibitor oder Radium Ra 223 dichlorid (Xofigo) erhalten. Vorherige Behandlung mit Lu-177-PSMA-Radioligand (RL) ist erlaubt.
• Antikrebstherapie, einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie, biologischer, pflanzlicher Therapie oder jeglicher Untersuchungstherapie oder Untersuchungsgerät, innerhalb von 28 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten für biologische/nicht-zytotoxische Mittel, je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis von 161Tb-RAD402 erhalten. Für Teilnehmer, die mehr als 28 Tage vor der ersten Dosis von 161Tb-RAD402 eine Strahlentherapie erhalten haben, sollten Anstrengungen unternommen werden, die vorherige Strahlungsabsorptionsdosis für jedes kritische Organ wie Nieren, Leber, Lungen und Knochenmark zu berechnen.
• Bekannte aktive Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekannte aktive Hepatitis-C-Virus(HCV)-Infektion (definiert als nachgewiesene HCV-Ribonukleinsäure (RNA) [qualitativ]). Teilnehmer mit aktiver viraler (jeder Ätiologie) Hepatitis sind ausgeschlossen. Teilnehmer mit serologischem Nachweis einer chronischen Hepatitis-B-Virus(HBV)-Infektion (definiert durch einen positiven Hepatitis-B-Oberflächenantigentest und einen positiven Anti-Hepatitis-B-Core-Antigen-Antikörpertest), die eine Viruslast unter der Nachweisgrenze haben (HBV-Desoxyribonukleinsäure(DNA)-Titer < 1000 Kopien/ml oder 200 internationale Einheiten (IE)/ml) und derzeit keine virussuppressive Therapie erhalten, können teilnahmeberechtigt sein und sollten mit dem medizinischen Monitor des Sponsors (oder dessen Vertreter) besprochen werden. Hinweis: Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von HCV-Infektion sollten eine kurative antivirale Behandlung abgeschlossen haben und eine Viruslast unter der Nachweisgrenze aufweisen, um für die Studie zugelassen zu werden. Es ist kein Test auf HBV oder HCV erforderlich, es sei denn, dies wird von der lokalen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
• Jede unkontrollierte interkurrente Erkrankung oder klinisch signifikante unkontrollierte Bedingung(en), einschließlich, aber nicht beschränkt auf aktive bakterielle, pilzliche oder virale Infektionen, die eine systemische Therapie erfordern.
• Unbehandelte moderate bis schwere Hydronephrose. Wenn Hydronephrose durch Stent oder Nephrostomie korrigiert wird, gilt die Hydronephrose als behoben.
• Superscans durch Nuklearmedizin/99mTc-Knochenszintigraphie.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 90 Tagen eine systemische Behandlung erforderte (d. h. mit der Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroide [stabile/niedrige Dosen von ≤10 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosis]) für Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz gilt nicht als systemische Behandlung und ist erlaubt.
• Jede andere klinisch signifikante Komorbidität, wie unkontrollierte Lungenerkrankung, aktive Infektion oder jeglicher andere Zustand (z. B. vorherige Organtransplantation), die nach Ansicht des Prüfers die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen, die Interpretation der Studienergebnisse stören oder den Probanden Sicherheitsrisiken aussetzen könnte.