Um Estudo de Térbio 161 (161Tb)-RAD402 em Participantes com CPRC (RAD402)

Critérios de Inclusão:

• Disposto e capaz de fornecer consentimento informado antes do início de quaisquer procedimentos e avaliações do estudo e deve estar disposto a cumprir todos os procedimentos do estudo.
• Participantes do sexo masculino com idade ≥ 18 anos.

• Participantes com histórico documentado de cancro da próstata resistente à castração (CPRC) localmente avançado ou metastático confirmado histopatologicamente, definido da seguinte forma:

  1. CPRC progressivo definido como níveis de testosterona de castração e progressão por pelo menos um dos seguintes critérios:

     • Aumento do PSA sérico >25% e >2,0 ng/ml acima do nadir, confirmado por progressão em 2 momentos com pelo menos 3 semanas de intervalo (PCWG3)
     • Progressão de tecidos moles definida como um aumento ≥20% na soma do diâmetro (eixo curto para lesões nodais e eixo longo para lesões não nodais) de todas as lesões alvo com base na menor soma do diâmetro desde o início do tratamento anterior ou aparecimento de uma ou mais novas lesões por tomografia computorizada (TC)/ressonância magnética (RM).
     • Progressão da doença óssea definida pelo PCWG3 como doença avaliável ou novas lesões ósseas por cintigrafia óssea (se doença metastática).
     • Identificação de novas lesões de tecidos moles ou ósseas na imagem PSMA PET.

  2. Se doença metastática, doença metastática definida como um ou ambos os seguintes:

     • Doença M1 documentada em imagem convencional (TC/RM do tórax/abdómen/pélvis e/ou cintigrafia óssea corporal total com Tecnécio 99m [99mTc])
     • Identificação de lesão(ões) óssea(s), lesão(ões) de tecidos moles extra-pélvica(s) ou metástases viscerais na imagem PSMA PET com um agente de imagem aprovado pela FDA (por exemplo, Gálio-68 (68Ga)-PSMA-11)
  3. Doença PSMA PET-positiva, definida como pelo menos uma lesão metastática PSMA-positiva. Lesões PSMA PET-positivas são definidas como captação superior à do parênquima hepático em uma ou mais lesões metastáticas extra-pélvicas de qualquer tamanho em qualquer sistema orgânico usando um agente de imagem PSMA PET aprovado pela FDA.
  4. Progressão após tratamento com terapia de privação androgénica (ADT) e pelo menos um inibidor da sinalização do recetor androgénico (ARSI) (por exemplo, enzalutamida, apalutamida, darolutamida e/ou acetato de abiraterona). Se um participante estiver atualmente em ADT, deve continuar a ADT durante a sua participação no estudo, mas não será permitido iniciar uma nova terapia ou regime de ADT. Se um participante progrediu num ARSI, terá a opção de permanecer no mesmo ARSI ou descontinuar a terapia.
  5. Terapia prévia de radiação externa definitiva e paliativa e radioterapia corporal estereotáxica é permitida.

Nota: Participantes com radioterapia externa extensa ao esqueleto axial, que na opinião do Investigador possa representar um risco de aumento da mielotoxicidade, serão discutidos com o Patrocinador para determinar elegibilidade.

• Tratamento prévio com lutécio (Lu-177)-PSMA-radioligando (RL), definido como até 6 doses de lutécio (177Lu) vipivotide tetraxetan (Pluvicto) ou uso investigacional de até 4 doses de Lu-177-PSMA-imagem e tratamento (I&T) é permitido, mas não obrigatório.

  a. Tratamento prévio com (não mais do que) uma quimioterapia baseada em taxano é permitido, mas não obrigatório. Uma quimioterapia baseada em taxano é definida como uma exposição mínima de dois ciclos de quimioterapia com taxano.

• Os participantes devem ter progressão documentada da doença durante ou após a sua linha mais recente de terapia anticancro.
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
• Os participantes devem ter uma expectativa de vida de ≥ 4 meses na opinião do Investigador.
• Participantes que possam gerar um filho devem concordar em evitar engravidar uma parceira e aderir a um método de contraceção altamente eficaz durante o estudo e durante 6 meses após a última dose de 161Tb-RAD402. Todos os participantes devem concordar em não doar esperma durante o estudo e durante 6 meses após a última dose de 161Tb-RAD402.

• Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas são elegíveis para participar se:

  1. estiverem neurologicamente e radiologicamente estáveis (sem evidência de progressão por imagem; a mesma modalidade de imagem (RM ou TC) deve ser usada para cada avaliação) durante pelo menos 28 dias antes da primeira dose de 161Tb-RAD402; e
  2. não necessitarem de corticosteroides numa dose >10 mg de equivalente de prednisolona para tratar sintomas neurológicos associados, e
  3. não tiverem histórico de doença leptomeníngea ou compressão da medula espinhal.

Critérios de Exclusão:

• Cancro da próstata com componentes significativos conhecidos de sarcomatoide, ou de células fusiformes, ou neuroendócrinos de pequenas células, ou metástase de outro cancro na próstata.
• Histórico de transplante de órgão prévio (exceto transplante de córnea)
• Qualquer outra neoplasia maligna ativa conhecida, exceto cancro de pele não melanoma ou carcinoma urotelial não músculo-invasivo da bexiga adequadamente tratado (ou seja, tumor in situ (Tis), tumor grau a (Ta) e tumores de baixo grau grau 1 (T1)). Participantes com histórico de malignidades de baixo potencial de recorrência que receberam terapia com intenção curativa podem ser aprovados caso a caso em discussão com o Patrocinador, se for determinado que não coloca o participante em risco aumentado de efeitos adversos do fármaco e/ou interfere com a integridade do resultado do estudo.
• Ter qualquer condição médica que, a critério do Investigador, impeça a participação total do participante no estudo clínico devido a preocupações de segurança ou cumprimento dos procedimentos do estudo clínico, como participantes com claustrofobia grave que não respondem a ansiolíticos orais, participantes com dor lombar que não conseguem deitar-se confortavelmente numa mesa de imagem, participantes que são hiperativos ou hipercinéticos de forma que não toleram ficar deitados imóveis para procedimentos de imagem em múltiplos momentos, etc.
• Toxicidade residual ≥ Grau 2 de terapia anticancro prévia (exceto alopecia e neuropatia sensorial periférica).
• Histórico de reações alérgicas não controladas e/ou hipersensibilidade conhecida ou esperada a terapêuticas proteicas, 161Tb-RAD402, ou qualquer dos seus excipientes.

• Funções orgânicas inadequadas refletidas em parâmetros laboratoriais:

  • Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) < 50 mL/min ajustada para área de superfície corporal (BSA) usando a fórmula da Colaboração Epidemiológica da Doença Renal Crónica
  • Contagem de plaquetas de < 100 x 10⁹/L
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1,5 x 10⁹/L
  • Hemoglobina < 9 g/dL
  • Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) > 3 x limite superior do normal (ULN), ou > 5 x ULN para participantes com metástases hepáticas conhecidas
  • Bilirrubina total > 1,5 x ULN, exceto para participantes com síndrome de Gilbert documentada que são elegíveis se bilirrubina total ≤ 3 x ULN
  • Para participantes que não tomam varfarina ou outros anticoagulantes: Razão Normalizada Internacional (INR) ≤1,5 ou TP ≤1,5 x ULN; e tempo de tromboplastina parcial ou tempo de tromboplastina parcial ativado (PTT ou aPTT) ≤1,5 x ULN. Participantes que tomam varfarina devem estar numa dose estável que resulte num INR estável <3,5. Entre participantes que recebem outra terapia anticoagulante, TP ou aPTT deve estar dentro da faixa terapêutica pretendida do anticoagulante.
• Participantes que necessitem de transfusão de produtos sanguíneos dentro de 2 semanas da primeira dose de 161Tb-RAD402 não são elegíveis para participar.

• Doença cardiovascular clinicamente significativa incluindo, mas não limitada a:

  • Angina instável
  • Enfarte agudo do miocárdio dentro de 6 meses antes do rastreio
  • Insuficiência cardíaca congestiva Classe II ou maior da New York Heart Association (NYHA)
  • Anormalidades clinicamente significativas no ritmo, condução ou morfologia no eletrocardiograma (ECG) em repouso (por exemplo, bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau)
  • Fracção de ejeção ventricular esquerda (FEVE) conhecida < 50%
  • QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 msec no ECG de rastreio, ou síndrome do QT longo congénito.
• Participação em qualquer outro ensaio investigacional interventivo para tratamento da neoplasia maligna subjacente no momento da assinatura do consentimento informado.
• Cirurgia maior dentro de 4 semanas antes da primeira dose de 161Tb-RAD402.
• Recebeu terapia prévia com um inibidor da poli (ADP-ribose) polimerase (PARP) ou rádio Ra 223 diclorido (Xofigo). Tratamento prévio com Lu-177-PSMA-radioligando (RL) é permitido.
• Recebeu terapia anticancro, incluindo quimioterapia, imunoterapia, radioterapia, terapia biológica, terapia fitoterápica, ou qualquer terapia investigacional ou dispositivo investigacional, dentro de 28 dias (ou 5 meias-vidas para agentes biológicos/não citotóxicos, o que for mais curto), antes da primeira dose de 161Tb-RAD402. Para participantes que receberam radioterapia mais de 28 dias antes da primeira dose de 161Tb-RAD402, devem ser feitos esforços para calcular a dose de radiação absorvida prévia para cada órgão crítico, como rins, fígado, pulmões e medula óssea.
• Hepatite B ativa conhecida (definida como antigénio de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou vírus da hepatite C (HCV) ativo conhecido (definido como ácido ribonucleico (RNA) do HCV [qualitativo] detetado) infeção. Participantes com hepatite viral ativa (qualquer etiologia) são excluídos. Participantes com evidência sorológica de infeção crónica pelo vírus da hepatite B (HBV) (definida por um teste de antigénio de superfície da hepatite B positivo e um teste de anticorpo anti-antigénio do núcleo da hepatite B positivo) que tenham uma carga viral abaixo do limite de quantificação (título de ácido desoxirribonucleico (DNA) do HBV < 1000 cópias/mL ou 200 unidades internacionais (IU)/mL) e não estejam atualmente em terapia supressora viral podem ser elegíveis e devem ser discutidos com o Monitor Médico do Patrocinador (ou representante). Nota, participantes com histórico de infeção por HCV devem ter completado tratamento antiviral curativo e ter uma carga viral abaixo do limite de quantificação para serem elegíveis para inscrição no estudo. Nenhum teste para HBV ou HCV é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.
• Qualquer doença intercorrente não controlada ou condição(ões) clinicamente significativa(s) não controlada(s), incluindo, mas não limitado a, infeções bacterianas, fúngicas ou virais ativas que necessitem de terapia sistémica.
• Hidronefrose moderada a grave não tratada. Se a hidronefrose for corrigida por stent ou nefrostomia, a hidronefrose será considerada resolvida.
• Superscans por medicina nuclear/cintigrafia óssea com 99mTc.
• Doença autoimune ativa que tenha exigido tratamento sistémico dentro de 90 dias (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou fármacos imunossupressores). Terapia de substituição (por exemplo, tiroxina, insulina ou corticosteroides fisiológicos [doses estáveis/baixas de ≤10 mg/dia de prednisona ou dose equivalente]) para insuficiência adrenal ou pituitária não é considerada uma forma de tratamento sistémico e é permitida.
• Qualquer outra comorbidade clinicamente significativa, como doença pulmonar não controlada, infeção ativa, ou qualquer outra condição (por exemplo, transplante de órgão prévio), que a critério do investigador possa comprometer o cumprimento do protocolo, interferir com a interpretação dos resultados do estudo, ou predispor o sujeito a riscos de segurança.