Uno studio sul Terbio 161 (161Tb)-RAD402 in partecipanti con CRPC (RAD402)

Criteri di inclusione:

• Disposto e in grado di fornire il consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi procedura e valutazione dello studio e deve essere disposto a rispettare tutte le procedure dello studio.
• Partecipanti maschi di età ≥ 18 anni.

• Partecipanti con una storia documentata di CRPC localmente avanzato o metastatico confermato istopatologicamente, definito come segue:

  1. CRPC progressivo definito come livelli castrati di testosterone e progressione secondo almeno uno dei seguenti criteri:

     • Aumento del PSA sierico >25% e >2.0 ng/ml sopra il nadir, confermato da progressione in 2 momenti distanziati di almeno 3 settimane (PCWG3)
     • Progressione dei tessuti molli definita come un aumento ≥20% della somma del diametro (asse corto per lesioni nodali e asse lungo per lesioni non nodali) di tutte le lesioni target basato sulla somma più piccola del diametro dall'inizio del trattamento precedente o la comparsa di una o più nuove lesioni mediante tomografia computerizzata (TC)/risonanza magnetica (RM).
     • Progressione della malattia ossea definita da PCWG3 come malattia valutabile o nuove lesioni ossee mediante scintigrafia ossea (se malattia metastatica).
     • Identificazione di nuove lesioni dei tessuti molli o ossee mediante imaging PET PSMA.

  2. Se malattia metastatica, malattia metastatica definita come uno o entrambi i seguenti:

     • Malattia M1 documentata mediante imaging convenzionale (TC/RM del torace/addome/bacino e/o scintigrafia ossea total body con Tecnezio 99m [99mTc])
     • Identificazione di lesione/i ossea/e, lesione/i dei tessuti molli extra-pelvica/e, o metastasi viscerali mediante imaging PET PSMA con un agente di imaging approvato dalla FDA (es., Gallio-68 (68Ga)-PSMA-11)
  3. Malattia PET PSMA-positiva, definita come almeno una lesione metastatica PSMA-positiva. Le lesioni PET PSMA-positive sono definite come captazione superiore a quella del parenchima epatico in una o più lesioni metastatiche extra-pelviche di qualsiasi dimensione in qualsiasi sistema di organi utilizzando un agente di imaging PET PSMA approvato dalla FDA.
  4. Progressione dopo trattamento con terapia di deprivazione androgenica (ADT) e almeno un inibitore della segnalazione del recettore androgenico (ARSI) (es., enzalutamide, apalutamide, darolutamide e/o acetato di abiraterone). Se un partecipante è attualmente in terapia con ADT, dovrebbe continuare l'ADT per la durata della sua partecipazione allo studio ma non gli sarà permesso di iniziare una nuova terapia o regime di ADT. Se un partecipante ha avuto progressione con un ARSI, avrà la possibilità di rimanere sullo stesso ARSI o di interrompere la terapia.
  5. È consentita una precedente radioterapia esterna definitiva e palliativa e radioterapia corporea stereotassica.

Nota: I partecipanti con radioterapia esterna estesa allo scheletro assiale, che a giudizio dello Sperimentatore potrebbe comportare un rischio di aumentata mielotossicità, saranno discussi con lo Sponsor per determinare l'eleggibilità.

• Trattamento precedente con radiofarmaco (RL) PSMA-lutezio (Lu-177), definito come fino a 6 dosi di vipivotide tetraxetan lutezio (177Lu) (Pluvicto) o uso sperimentale di fino a 4 dosi di Lu-177-PSMA-imaging e trattamento (I&T) è consentito ma non richiesto.

  a. Trattamento precedente con (non più di) una chemioterapia a base di taxano è consentito ma non richiesto. Una chemioterapia a base di taxano è definita come un'esposizione minima di due cicli di chemioterapia con taxano.

• I partecipanti devono avere una progressione della malattia documentata durante o dopo la loro linea più recente di terapia antitumorale.
• Stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
• I partecipanti devono avere un'aspettativa di vita di ≥ 4 mesi a giudizio dello Sperimentatore.
• I partecipanti che sono in grado di generare figli devono acconsentire a evitare di impregnare un partner e ad aderire a un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di 161Tb-RAD402. Tutti i partecipanti devono acconsentire a non donare sperma durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di 161Tb-RAD402.

• I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate sono eleggibili a partecipare se:

  1. sono neurologicamente e radiologicamente stabili (nessuna evidenza di progressione all'imaging; la stessa modalità di imaging (RM o TC) deve essere utilizzata per ogni valutazione) per almeno 28 giorni prima della prima dose di 161Tb-RAD402; e
  2. non richiedono corticosteroidi a una dose >10 mg equivalente di prednisolone per trattare i sintomi neurologici associati, e
  3. non hanno una storia di malattia leptomeningea o compressione del midollo spinale.

Criteri di esclusione:

• Carcinoma prostatico con componenti sarcomatoidi, a cellule fusate, o neuroendocrini a piccole cellule significativi noti, o metastasi di altro tumore alla prostata.
• Storia di precedente trapianto d'organo (diverso da trapianto corneale)
• Qualsiasi altro tumore maligno attivo noto, ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma o del carcinoma uroteliale non muscolo-invasivo della vescica adeguatamente trattato (cioè tumore in situ (Tis), tumore grado a (Ta) e tumori di basso grado grado 1 (T1)). I partecipanti con una storia di tumori maligni a basso potenziale di recidiva che hanno ricevuto terapia con intento curativo possono essere approvati caso per caso in discussione con lo Sponsor, se si determina che non mettano il partecipante a un aumentato rischio di effetti avversi del farmaco e/o interferiscano con l'integrità dei risultati dello studio.
• Avere qualsiasi condizione medica che, a giudizio dello Sperimentatore, impedirebbe la piena partecipazione del partecipante allo studio clinico a causa di preoccupazioni di sicurezza o di aderenza alle procedure dello studio clinico, come partecipanti con claustrofobia grave non responsivi ad ansiolitici orali, partecipanti con dolore lombare che non possono sdraiarsi comodamente su un tavolo di imaging, partecipanti che sono iperattivi o ipercinetici tali da non tollerare di stare sdraiati fermi per procedure di imaging a più punti temporali, ecc.
• Tossicità residua ≥ Grado 2 da precedente terapia antitumorale (tranne alopecia e neuropatia sensoriale periferica).
• Storia di reazioni allergiche non controllate e/o ipersensibilità nota o attesa a terapie proteiche, 161Tb-RAD402, o a qualsiasi dei suoi eccipienti.

• Funzioni d'organo inadeguate come riflesso nei parametri di laboratorio:

  • Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 50 mL/min aggiustata per la superficie corporea (BSA) utilizzando la formula della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration
  • Conta piastrinica di < 100 x 109/L
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1.5 x 109/L
  • Emoglobina < 9 g/dL
  • Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 3 x limite superiore del normale (ULN), o > 5 x ULN per partecipanti con metastasi epatiche note
  • Bilirubina totale > 1.5 x ULN, tranne per partecipanti con sindrome di Gilbert documentata che sono eleggibili se bilirubina totale ≤ 3 x ULN
  • Per partecipanti che non assumono warfarin o altri anticoagulanti: Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1.5 o PT ≤1.5 x ULN; e tempo di tromboplastina parziale o tempo di tromboplastina parziale attivato (PTT o aPTT) ≤1.5 x ULN. I partecipanti che assumono warfarin devono essere a un dosaggio stabile che risulti in un INR stabile <3.5. Tra i partecipanti che ricevono altra terapia anticoagulante, PT o aPTT deve essere entro il range terapeutico previsto dell'anticoagulante.
• I partecipanti che richiedono trasfusione di emocomponenti entro 2 settimane dalla prima dose di 161Tb-RAD402 non sono eleggibili a partecipare.

• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa includente ma non limitata a:

  • Angina instabile
  • Infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima dello screening
  • Scompenso cardiaco congestizio di Classe II o maggiore della New York Heart Association (NYHA)
  • Anomalie clinicamente significative nel ritmo, conduzione o morfologia all'elettrocardiogramma (ECG) a riposo (es., blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado)
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) nota < 50%
  • QT corretto con la formula di Fridericia (QTcF) > 480 msec all'ECG di screening, o sindrome del QT lungo congenita.
• Partecipazione a qualsiasi altro studio sperimentale interventistico per il trattamento del tumore maligno sottostante al momento della firma del consenso informato.
• Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima della prima dose di 161Tb-RAD402.
• Ricevuta precedente terapia con un inibitore della poli (ADP-ribosio) polimerasi (PARP) o radio Ra 223 dicloruro (Xofigo). Il trattamento precedente con radiofarmaco (RL) PSMA-Lu-177 è consentito.
• Ricevuta terapia antitumorale, includente chemioterapia, immunoterapia, radioterapia, terapia biologica, terapia a base di erbe, o qualsiasi terapia sperimentale o dispositivo sperimentale, entro 28 giorni (o 5 emivite per agenti biologici/non citotossici, qualunque sia più breve), prima della prima dose di 161Tb-RAD402. Per i partecipanti che hanno ricevuto radioterapia più di 28 giorni prima della prima dose di 161Tb-RAD402, si dovrebbero fare sforzi per calcolare la dose di radiazione assorbita precedente per ogni organo critico come reni, fegato, polmoni e midollo osseo.
• Epatite B attiva nota (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o virus dell'epatite C (HCV) attivo noto (definito come acido ribonucleico (RNA) dell'HCV [qualitativo] rilevato) infezione. I partecipanti con epatite virale attiva (qualsiasi eziologia) sono esclusi. I partecipanti con evidenza sierologica di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV) (definita da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B e un test positivo per l'anticorpo anti-antigene core dell'epatite B) che hanno una carica virale sotto il limite di quantificazione (titolo DNA HBV < 1000 copie/mL o 200 unità internazionali (UI)/mL) e non sono attualmente in terapia soppressiva virale possono essere eleggibili e dovrebbero essere discussi con il Monitor Medico dello Sponsor (o delegato). Nota, i partecipanti con una storia di infezione da HCV dovrebbero aver completato il trattamento antivirale curativo e avere una carica virale sotto il limite di quantificazione per essere eleggibili a iscriversi allo studio. Non è richiesto alcun test per HBV o HCV a meno che non sia obbligatorio dall'autorità sanitaria locale.
• Qualsiasi malattia intercorrente non controllata o condizione/i clinicamente significativa/e non controllata/e, includenti ma non limitate a infezioni batteriche, fungine o virali attive che richiedono terapia sistemica.
• Idronefrosi da moderata a grave non trattata. Se l'idronefrosi è corretta tramite stent o nefrostomia, l'idronefrosi sarà considerata risolta.
• Superscans mediante medicina nucleare/scintigrafia ossea con 99mTc.
• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto trattamento sistemico entro 90 giorni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (es., tiroxina, insulina, o corticosteroidi fisiologici [dosi stabili/basse di ≤10 mg/giorno di prednisone o dose equivalente]) per insufficienza surrenalica o ipofisaria non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
• Qualsiasi altra comorbidità clinicamente significativa, come malattia polmonare non controllata, infezione attiva, o qualsiasi altra condizione (es., precedente trapianto d'organo), che a giudizio dello sperimentatore potrebbe compromettere l'aderenza al protocollo, interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio, o predisporre il soggetto a rischi di sicurezza.