Tuvusertib en Astrocitoma con Mutación ATRX (TUVASTRAT)
Eficacia de Tuvusertib en Astrocitoma IDH Mutante Recurrente con Mutación ATRX, un Ensayo Prospectivo de Fase II.
El estudio TUVASTRAT es un ensayo clínico de fase 2, no aleatorizado, de dos cohortes, CRS de tuvusertib en pacientes con primera recurrencia de astrocitoma con mutación en IDH1/2, mutación en ATRX y mutación en p53 (Grado 2-4 según la clasificación de la OMS). El estado mutacional de IDH (requerido para el diagnóstico) también es necesario. CDKN2A y ATRX también se determinarán localmente según el estándar de atención.
Todos los pacientes inscritos deben haber recibido quimioterapia de primera línea y haber reportado una PD con contraste. Los pacientes elegibles se inscriben en dos cohortes según su elegibilidad para someterse a cirugía de rescate:
- Cohorte A: Primera recurrencia de astrocitoma con mutación en IDH1/2 y mutación en ATRX NO elegible para cirugía de rescate.
- Cohorte B: Primera recurrencia de astrocitoma con mutación en IDH1/2 y mutación en ATRX candidato a cirugía de rescate.
La hipótesis principal es que el tratamiento con tuvusertib, un inhibidor de ATR, mejorará los resultados de eficacia y aumentará la tasa de SLP a 6 meses del 45% reportado por las terapias estándar hasta el 65% en pacientes con astrocitomas recurrentes con mutación en IDH y mutación en ATRX.
Las visitas clínicas ocurrirán cada 3 semanas ±3 días. Las evaluaciones tumorales por resonancia magnética según los criterios RANO 2.0 se realizarán al inicio, y cada 12 semanas +/-2 semanas (Q12W) hasta PD, retiro del paciente, inicio de una nueva línea de tratamiento o muerte. Este cronograma debe mantenerse independientemente de cualquier retraso en la dosificación. Después de la primera sospecha de progresión, recomendamos una segunda resonancia magnética a las 4-8 semanas para confirmar la progresión, excepto si hay progresión clínica. Las imágenes de resonancia magnética serán evaluadas por el investigador principal y radiólogos centrales.
El ensayo incluye la evaluación de seguridad (EA, comorbilidades) durante todo el período de estudio en cada visita, la recopilación de resultados reportados por el paciente relacionados con la salud a través de cuestionarios validados al inicio, coincidiendo con las evaluaciones tumorales y en la visita de seguridad. El estado neurológico/neurocognitivo se evaluará mediante pruebas validadas administradas por los médicos. Además, las mutaciones de ATRX, IDH, P53 y CDK2A serán revisadas centralmente en biopsias tumorales o tejido tumoral archivado obtenido lo más cerca posible del inicio. Las PK se determinarán en muestras esporádicas de sangre periférica durante la fase de tratamiento.
El estudio incluye un comité de monitoreo de seguridad de datos (DSMC) para revisar regularmente la seguridad y eficacia. El DSMC revisará la eficacia y seguridad al menos anualmente y con mayor frecuencia si se considera necesario.
Descripción general del estudio
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: GEINO Secretary
- Número de teléfono: 0034934344412
- Correo electrónico: secretaria@geino.es
Ubicaciones de estudio
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Balearic Islands
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Palma de Mallorca, Balearic Islands, España, 07120
- Reclutamiento
- Hospital Universitario Son Espases
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Contacto:
- Responsible person Designated by the Sponsor
- Número de teléfono: 0034934344412
- Correo electrónico: investigacion@mfar.net
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Investigador principal:
- Principal investigator Designated by the Sponsor, MD
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Barcelona
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Barcelona, Barcelona, España, 08036
- Reclutamiento
- Hospital Clinic de Barcelona
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Contacto:
- Responsible person Designated by the Sponsor
- Número de teléfono: 0034934344412
- Correo electrónico: investigacion@mfar.net
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Investigador principal:
- Principal investigator Designated by the Sponsor, MD
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Barcelona, Barcelona, España, 08035
- Reclutamiento
- Hospital Universitario Vall d'Hebron
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Contacto:
- Responsible person Designated by the Sponsor
- Número de teléfono: 0034934344412
- Correo electrónico: investigacion@mfar.net
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Investigador principal:
- Principal investigator Designated by the Sponsor, MD
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Bizkaia
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Barakaldo, Bizkaia, España, 48903
- Reclutamiento
- Hospital Universitario de Cruces
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Contacto:
- Responsible person Designated by the Sponsor
- Número de teléfono: 0034934344412
- Correo electrónico: investigacion@mfar.net
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Investigador principal:
- Principal investigator Designated by the Sponsor, MD
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Granada
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Granada, Granada, España, 18014
- Reclutamiento
- Hospital Universitario Virgen de las Nieves
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Contacto:
- Responsible person Designated by the Sponsor
- Número de teléfono: 0034934344412
- Correo electrónico: investigacion@mfar.net
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Investigador principal:
- Principal investigator Designated by the Sponsor, MD
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Madrid
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Madrid, Madrid, España, 28034
- Reclutamiento
- Hospital Universitario Ramón y Cajal
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Contacto:
- Responsible person Designated by the Sponsor
- Número de teléfono: 0034934344412
- Correo electrónico: investigacion@mfar.net
-
Investigador principal:
- Principal investigator Designated by the Sponsor, MD
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Pontevedra
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Vigo, Pontevedra, España, 36312
- Reclutamiento
- Hospital Álvaro Cunqueiro
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Contacto:
- Responsible person Designated by the Sponsor
- Número de teléfono: 0034934344412
- Correo electrónico: investigacion@mfar.net
-
Investigador principal:
- Principal investigator Designated by the Sponsor, MD
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Salamanca
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Salamanca, Salamanca, España, 37007
- Aún no reclutando
- Hospital Clínico Universitario de Salamanca
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Investigador principal:
- Principal investigator Designated by the Sponsor, MD
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Contacto:
- Resposible person Designated by the Sponsor
- Número de teléfono: 0034934344412
- Correo electrónico: investigacion@mfar.net
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Sevilla
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Seville, Sevilla, España, 41013
- Reclutamiento
- Hospital Universitario Virgen del Rocío
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Contacto:
- Responsible person Designated by the Sponsor
- Número de teléfono: 0034934344412
- Correo electrónico: investigacion@mfar.net
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Investigador principal:
- Principal investigator Designated by the Sponsor, MD
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Valencia
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Valencia, Valencia, España, 46010
- Reclutamiento
- Hospital Clinico Universitario de Valencia - INCLIVA
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Contacto:
- Responsible person Designated by the Sponsor
- Número de teléfono: 0034934344412
- Correo electrónico: investigacion@mfar.net
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Investigador principal:
- Principal investigator Designated by the Sponsor, MD
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Consentimiento informado por escrito aprobado por el Comité de Ética Independiente (CEI), previo a la realización de cualquier actividad del ensayo.
- Pacientes, hombres y mujeres, ≥ 18 años de edad en el momento de firmar el consentimiento informado.
- Pacientes con índice de estado funcional de Karnofsky (KPS) > 60% (Apéndice 5).
- Diagnóstico de astrocitoma grado 2-4, con mutación IDH según la clasificación de la OMS de 2021.
- Los pacientes deben tener confirmada la mutación ATRX (por inmunohistoquímica o secuenciación NGS) y la mutación p53 (por secuenciación NGS). También se requiere la evaluación de CDKN2A mediante FISH o NGS.
- Los pacientes deben tener enfermedad progresiva y enfermedad evaluable según los criterios RANO 2.0. Todos los pacientes deben presentar enfermedad con realce de contraste en la resonancia magnética.
- Los pacientes deben haber recibido tratamiento estándar previo con radioterapia y quimioterapia (procarbazina, lomustina y vincristina [PCV] o temozolomida [TMZ]).
- Dosis estables de corticosteroides durante las 2 semanas previas a la primera dosis de tuvusertib, dosis máxima de dexametasona 4 mg/día o equivalente.
Función hematológica, hepática y renal adecuada según se indica a continuación:
- Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm³,
- Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL,
- Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/μL sin tratamiento con factores de crecimiento en los últimos 14 días,
- Nivel de bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior de lo normal (LSN) (en caso de síndrome de Gilbert, puede tener bilirrubina total > 1,5 × LSN),
- Nivel de aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × LSN y nivel de alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × LSN.
- Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN. Si la creatinina sérica es > 1,5 × LSN, el aclaramiento de creatinina debe ser ≥ 50 mL/min, estimado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault.
- El uso de anticonceptivos por parte de hombres o mujeres será coherente con las normativas locales sobre métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos.
- Pacientes capaces de tomar medicación oral.
- Disposición y capacidad de los pacientes para cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido someterse al tratamiento, así como disponibilidad para las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
Criterios de exclusión:
- Pacientes con recidiva radiográfica sin realce de contraste en la resonancia magnética.
- Diseminación leptomeníngea y/o metástasis extracraneales.
- Pacientes que han recibido más de 1 línea de tratamiento sistémico previo para astrocitoma.
- Pacientes que han recibido tratamiento previo con bevacizumab.
- Persistencia de EA relacionados con cualquier tratamiento previo que no se hayan recuperado a grado ≤ 1, a menos que los EA sean clínicamente no significativos (por ejemplo, alopecia) y/o estén estables con terapia de soporte según la opinión del investigador.
- Sin inhibidores previos de ATR y/o CHK1.
Tratamiento concurrente con un fármaco/intervención no permitido:
- Medicación concomitante prohibida, según se enumera en la Sección 7.8.
- Tratamiento antineoplásico dentro de los 30 días o 5 semividas, lo que sea más corto, antes del Día 1 de la intervención del estudio (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C).
- Se permite radioterapia paliativa previa a lesiones metastásicas siempre que se haya completado ≥ 12 semanas antes de la administración de la intervención del estudio y los participantes se hayan recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radioterapia hasta grado ≤ 1.
- Otro fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas, lo que sea más corto, antes del inicio de la administración de tuvusertib.
- Aumento de la dosis de corticoides.
- Haber recibido factor de crecimiento hematopoyético (por ejemplo, factor estimulante de colonias de granulocitos, eritropoyetina) dentro de los 14 días previos a la primera dosis de tuvusertib.
Enfermedad cardíaca significativa:
- Angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva ≥ estadio II) o un procedimiento de revascularización coronaria dentro de los 180 días posteriores a la entrada en el estudio.
- QTc promedio calculado (utilizando el cálculo de corrección de Fridericia) > 450 mseg para hombres y > 470 mseg para mujeres.
- Hipertensión no controlada.
Infección activa y/o no controlada. Se aplican las siguientes excepciones:
- Los participantes con infección por VIH son elegibles si están en terapia antirretroviral efectiva con carga viral indetectable dentro de los 6 meses, siempre que no se espere interacción fármaco-fármaco.
- Los participantes con evidencia de infección crónica por VHB son elegibles si la carga viral del VHB es indetectable con terapia supresora (si está indicada), y si tienen niveles de ALT, AST y bilirrubina total < LSN, y siempre que no se espere interacción fármaco-fármaco.
- Los participantes con antecedentes de infección por VHC son elegibles si han sido tratados y curados. Para participantes con infección por VHC que están actualmente en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable, y si tienen niveles de ALT, AST y bilirrubina total < LSN.
11. Tratamiento con vacuna viva o viva atenuada dentro de los 30 días posteriores a la dosificación.
12. Hipersensibilidad conocida a los componentes de tuvusertib.
13. Cirugía mayor (según lo considere el Investigador) por cualquier motivo, excepto biopsia diagnóstica, dentro de las 4 semanas posteriores a la intervención del estudio y/o si el paciente no se ha recuperado completamente de la cirugía dentro de las 4 semanas posteriores a la intervención del estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Tratamiento con Tuvusertib
TUVASTRAT es un estudio que incluye pacientes con primera recurrencia de astrocitoma con mutación IDH1/2, mutación ATRX y mutación p53 (Grado 2-4 según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud [OMS]). Todos los pacientes inscritos deben haber recibido quimioterapia de primera línea según la práctica clínica estándar y tener evidencia de progresión tumoral con realce de contraste. Los pacientes incluidos pertenecerán a los siguientes dos subgrupos: Cohorte A: Primera recurrencia de astrocitoma con mutación IDH1/2 y mutación ATRX NO elegible para cirugía de rescate. Cohorte B: Primera recurrencia de astrocitoma con mutación IDH1/2 y mutación ATRX candidato a cirugía de rescate. |
Todos los pacientes recibirán tuvusertib a la dosis recomendada para expansión (RDE) de 180 mg diarios (QD) durante 2 semanas de tratamiento y 1 semana de descanso.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de supervivencia libre de progresión (PFS) a los 6 meses
Periodo de tiempo: A los 6 meses después de la primera dosis de tuvusertib
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definido como la proporción de pacientes vivos y libres de progresión según RANO 2.0 estimada mediante el método de Kaplan-Meier.
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A los 6 meses después de la primera dosis de tuvusertib
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Tasa de respuesta objetiva (ORR)
Periodo de tiempo: A lo largo del período de estudio, aproximadamente un promedio de 2 años
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definido como el porcentaje de pacientes que han logrado una respuesta completa (CR) o una respuesta parcial (PR) como su mejor respuesta a lo largo del estudio, evaluada localmente por los investigadores y por radiólogos centrales mediante resonancia magnética (MRI) según los criterios RANO v2.0
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A lo largo del período de estudio, aproximadamente un promedio de 2 años
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Supervivencia libre de progresión (SLP)
Periodo de tiempo: Durante el período de estudio, aproximadamente una media de 2 años
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definido como el tiempo transcurrido desde la primera fecha de administración de tuvusertib hasta la primera documentación de progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
Este criterio de valoración será evaluado localmente por los investigadores mediante resonancia magnética (RM) siguiendo los criterios RANO v2.0.
Se reportará la mediana estimada por Kaplan-Meier.
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Durante el período de estudio, aproximadamente una media de 2 años
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Supervivencia global (SG)
Periodo de tiempo: A lo largo del período de estudio, aproximadamente un promedio de 2 años
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definido como el tiempo desde la primera fecha de administración de tuvusertib hasta la fecha de muerte por cualquier causa.
Se informará la mediana estimada por Kaplan-Meier.
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A lo largo del período de estudio, aproximadamente un promedio de 2 años
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Tiempo hasta la Próxima Intervención (TTNI)
Periodo de tiempo: A lo largo del período de estudio, aproximadamente un promedio de 2 años
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definido como el tiempo desde la primera fecha de administración de tuvusertib hasta el inicio de la primera terapia anticancerosa posterior (cirugía, radioterapia, quimioterapia o cualquier tratamiento sistémico antitumoral)
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A lo largo del período de estudio, aproximadamente un promedio de 2 años
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Cambios en la función neurocognitiva mediante la Hopkins Verbal Learning Test-Revised (HVLT-R)
Periodo de tiempo: A lo largo del período de estudio, aproximadamente un promedio de 2 años
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Los pacientes son evaluados mediante pruebas de neurocognición validadas: Hopkins Verbal Learning Test-Revised (HVLT-R).
Se atribuye un valor numérico a cada paciente en la línea de base y los cambios de este en evaluaciones posteriores se calcularán como disminución/aumento porcentual.
Aquí informamos el número de pacientes que experimentan un aumento (mejora) o una disminución (empeoramiento) en su función neurocognitiva a lo largo del estudio.
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A lo largo del período de estudio, aproximadamente un promedio de 2 años
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Cambios en la función neurocognitiva mediante la Prueba de Trazado de Senderos (TMT-A y TMT-B)
Periodo de tiempo: Durante todo el período de estudio, aproximadamente un promedio de 2 años
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Los pacientes son evaluados mediante pruebas de neurocognición validadas: Trail Making Test (TMT-A y TMT-B).
Se atribuye un valor numérico a cada paciente en la línea de base y los cambios en las evaluaciones posteriores se calcularán como un porcentaje de disminución/aumento.
Aquí informamos el número de pacientes que experimentaron un aumento (mejoría) o una disminución (empeoramiento) en su función neurocognitiva durante el estudio.
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Durante todo el período de estudio, aproximadamente un promedio de 2 años
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Cambios en la función neurocognitiva mediante la Prueba de Asociación Oral Controlada (COWA)
Periodo de tiempo: Durante todo el período de estudio, aproximadamente un promedio de 2 años
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Los pacientes son evaluados mediante pruebas de neurocognición validadas: Controlled Oral Word Association Test (COWA).
Se atribuye un valor numérico a cada paciente en la línea base y los cambios de ese valor en evaluaciones posteriores se calcularán como porcentaje de disminución / aumento.
Aquí informamos el número de pacientes que experimentan un aumento (mejor) o una disminución (peor) en su función neurocognitiva durante el estudio.
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Durante todo el período de estudio, aproximadamente un promedio de 2 años
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Cambios en el estado neurológico mediante el Mini Mental Test
Periodo de tiempo: Durante todo el período del estudio, aproximadamente un promedio de 2 años
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Los pacientes son evaluados mediante pruebas neurológicas validadas de Mini Mental.
Se atribuye un valor numérico a cada paciente en la línea base y los cambios en las evaluaciones posteriores se calcularán como un porcentaje de disminución/aumento.
Aquí informamos el número de pacientes que experimentan un aumento (mejoría) o una disminución (empeoramiento) en su estado neurológico a lo largo del estudio.
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Durante todo el período del estudio, aproximadamente un promedio de 2 años
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Cambios en el estado neurológico según la Prueba de Neuro-Oncología
Periodo de tiempo: Durante el período de estudio, aproximadamente un promedio de 2 años
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Los pacientes son evaluados mediante la prueba validada de Evaluación Neurológica en Neuro-Oncología (NANO).
Se atribuye un valor numérico a cada paciente en la línea base y los cambios en las evaluaciones posteriores se calcularán como porcentaje de disminución/aumento.
Aquí informamos el número de pacientes que experimentaron un aumento (mejoría) o una disminución (empeoramiento) en su estado neurológico durante el estudio.
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Durante el período de estudio, aproximadamente un promedio de 2 años
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Cambios en el estado funcional
Periodo de tiempo: A lo largo del período de estudio, aproximadamente un promedio de 2 años
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Los pacientes son evaluados mediante el test de Barthel y la escala de estado funcional de Karnofsky (KPS).
Se atribuye un valor numérico a cada paciente en la línea base y los cambios de este en evaluaciones posteriores se calcularán como porcentaje de disminución/aumento.
Aquí informamos el número de pacientes que experimentaron un aumento (mejoría) o una disminución (empeoramiento) en su estado funcional a lo largo del estudio.
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A lo largo del período de estudio, aproximadamente un promedio de 2 años
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Cumplimiento del tratamiento
Periodo de tiempo: A lo largo del período de estudio, aproximadamente una media de 2 años
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Número de pacientes que experimentan retrasos e interrupciones en la dosis de tuvusertib debido a toxicidades
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A lo largo del período de estudio, aproximadamente una media de 2 años
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Cambios en la calidad de vida (QoL) global
Periodo de tiempo: Durante todo el período de estudio, aproximadamente un promedio de 2 años
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evaluado mediante el cuestionario de la Encuesta Personalizada del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) - Resultados Informados por el Paciente (PRO) - Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE), y el cuestionario de la Impresión Global del Cambio por el Paciente (PGIC). Se atribuye un valor numérico a cada paciente en la línea de base y los cambios en evaluaciones posteriores se calcularán como un porcentaje de disminución/aumento. Aquí SOLO reportamos el número de pacientes que experimentan un aumento (mejoría) o disminución (empeoramiento) en su puntuación global de calidad de vida, siendo una medida o punto final único. Se debe reportar el valor global, no más de un resultado. |
Durante todo el período de estudio, aproximadamente un promedio de 2 años
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Respuesta patológica
Periodo de tiempo: La cirugía se realizará después de dos ciclos de tuvusertib (cada ciclo es de 3 semanas), aproximadamente dentro de 2-3 meses desde la primera dosis del tratamiento del estudio
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Solo para la cohorte B, pacientes candidatos a cirugía.
Porcentaje de pacientes sin células tumorales viables en el tumor resecado durante la intervención quirúrgica. |
La cirugía se realizará después de dos ciclos de tuvusertib (cada ciclo es de 3 semanas), aproximadamente dentro de 2-3 meses desde la primera dosis del tratamiento del estudio
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Silla de estudio: Estela Pineda, M.D.; Ph.D., Medical Oncology, Hospital Clínic de Barcelona
- Silla de estudio: Maria Vieito, M.D.; Ph.D., Medical Oncology, Hospital Universitari Vall d'Hebrón
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- GEINO-2401
- 2025-521843-19-00 (Ctis)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .