Tuvusertib em Astrocitoma com Mutação ATRX (TUVASTRAT)
Eficácia do Tuvusertib no Astrocitoma Recorrente com Mutação IDH e Mutação ATRX, um Estudo Prospectivo de Fase II.
O estudo TUVASTRAT é um ensaio clínico de fase 2, não randomizado, com duas coortes, CRS, de tuvusertib em doentes com primeira recidiva de astrocitoma com mutação IDH1/2, mutação ATRX e mutação p53 (grau 2-4 da classificação da OMS). O estado mutacional de IDH (necessário para o diagnóstico) também é obrigatório. CDKN2A e ATRX serão também determinados localmente de acordo com o padrão de cuidados.
Todos os doentes inscritos devem ter recebido quimioterapia de primeira linha e ter reportado uma PD com contraste. Os doentes elegíveis são inscritos em duas coortes dependendo da sua elegibilidade para cirurgia de resgate:
- Cohorte A: Primeira recidiva de astrocitoma com mutação IDH1/2, mutação ATRX NÃO elegível para cirurgia de resgate.
- Cohorte B: Primeira recidiva de astrocitoma com mutação IDH1/2, mutação ATRX candidato a cirurgia de resgate.
A hipótese principal é que o tratamento com tuvusertib, um inibidor de ATR, melhorará os resultados de eficácia e aumentará a taxa de PFS aos 6 meses de 45% reportada pelas terapias padrão para 65% em doentes com astrocitomas recidivantes com mutação IDH e mutação ATRX.
As consultas clínicas ocorrerão a cada 3 semanas ±3 dias. As avaliações tumorais por RM de acordo com os critérios RANO 2.0 serão realizadas na linha de base e a cada 12 semanas +/-2 semanas (Q12W) até PD, retirada do doente, início de nova linha de tratamento ou morte. Este cronograma deve ser mantido independentemente de quaisquer atrasos na administração. Após a primeira suspeita de progressão, recomendamos uma segunda RM às 4-8 semanas para confirmar a progressão, exceto se houver progressão clínica. As imagens de RM serão avaliadas pelo IP e radiologistas centrais.
O ensaio inclui a avaliação da segurança (EA, comorbilidades) durante todo o período do estudo em cada consulta, a recolha de resultados reportados pelos doentes relacionados com a saúde através de questionários validados na linha de base, coincidentes com as avaliações tumorais e na consulta de segurança. O estado neurológico/neurocognitivo será avaliado através de testes validados administrados pelos médicos. Adicionalmente, as mutações ATRX, IDH, P53 e CDK2A serão revistas centralmente em biópsias tumorais ou tecido tumoral arquivado obtido o mais próximo possível da linha de base. As PKs serão determinadas em amostras esparsas de sangue periférico durante a fase de tratamento.
O estudo inclui um comité de monitorização de segurança de dados (DSMC) para rever regularmente a segurança e eficácia. O DSMC reverá a eficácia e segurança pelo menos anualmente e com mais frequência se considerado necessário.
Visão geral do estudo
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: GEINO Secretary
- Número de telefone: 0034934344412
- E-mail: secretaria@geino.es
Locais de estudo
-
-
Balearic Islands
-
Palma de Mallorca, Balearic Islands, Espanha, 07120
- Recrutamento
- Hospital Universitario Son Espases
-
Contato:
- Responsible person Designated by the Sponsor
- Número de telefone: 0034934344412
- E-mail: investigacion@mfar.net
-
Investigador principal:
- Principal investigator Designated by the Sponsor, MD
-
-
Barcelona
-
Barcelona, Barcelona, Espanha, 08036
- Recrutamento
- Hospital Clinic de Barcelona
-
Contato:
- Responsible person Designated by the Sponsor
- Número de telefone: 0034934344412
- E-mail: investigacion@mfar.net
-
Investigador principal:
- Principal investigator Designated by the Sponsor, MD
-
Barcelona, Barcelona, Espanha, 08035
- Recrutamento
- Hospital Universitario Vall d'Hebron
-
Contato:
- Responsible person Designated by the Sponsor
- Número de telefone: 0034934344412
- E-mail: investigacion@mfar.net
-
Investigador principal:
- Principal investigator Designated by the Sponsor, MD
-
-
Bizkaia
-
Barakaldo, Bizkaia, Espanha, 48903
- Recrutamento
- Hospital Universitario de Cruces
-
Contato:
- Responsible person Designated by the Sponsor
- Número de telefone: 0034934344412
- E-mail: investigacion@mfar.net
-
Investigador principal:
- Principal investigator Designated by the Sponsor, MD
-
-
Granada
-
Granada, Granada, Espanha, 18014
- Recrutamento
- Hospital Universitario Virgen de las Nieves
-
Contato:
- Responsible person Designated by the Sponsor
- Número de telefone: 0034934344412
- E-mail: investigacion@mfar.net
-
Investigador principal:
- Principal investigator Designated by the Sponsor, MD
-
-
Madrid
-
Madrid, Madrid, Espanha, 28034
- Recrutamento
- Hospital Universitario Ramon y Cajal
-
Contato:
- Responsible person Designated by the Sponsor
- Número de telefone: 0034934344412
- E-mail: investigacion@mfar.net
-
Investigador principal:
- Principal investigator Designated by the Sponsor, MD
-
-
Pontevedra
-
Vigo, Pontevedra, Espanha, 36312
- Recrutamento
- Hospital Alvaro Cunqueiro
-
Contato:
- Responsible person Designated by the Sponsor
- Número de telefone: 0034934344412
- E-mail: investigacion@mfar.net
-
Investigador principal:
- Principal investigator Designated by the Sponsor, MD
-
-
Salamanca
-
Salamanca, Salamanca, Espanha, 37007
- Ainda não está recrutando
- Hospital Clinico Universitario de Salamanca
-
Investigador principal:
- Principal investigator Designated by the Sponsor, MD
-
Contato:
- Resposible person Designated by the Sponsor
- Número de telefone: 0034934344412
- E-mail: investigacion@mfar.net
-
-
Sevilla
-
Seville, Sevilla, Espanha, 41013
- Recrutamento
- Hospital Universitario Virgen del Rocío
-
Contato:
- Responsible person Designated by the Sponsor
- Número de telefone: 0034934344412
- E-mail: investigacion@mfar.net
-
Investigador principal:
- Principal investigator Designated by the Sponsor, MD
-
-
Valencia
-
Valencia, Valencia, Espanha, 46010
- Recrutamento
- Hospital Clinico Universitario de Valencia - INCLIVA
-
Contato:
- Responsible person Designated by the Sponsor
- Número de telefone: 0034934344412
- E-mail: investigacion@mfar.net
-
Investigador principal:
- Principal investigator Designated by the Sponsor, MD
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão:
- Consentimento informado por escrito aprovado pelo Comité de Ética Independente (CEI), antes da realização de quaisquer atividades do ensaio.
- Pacientes, do sexo masculino e feminino, com idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do consentimento informado.
- Pacientes com índice de estado de desempenho de Karnofsky (KPS) > 60% (Apêndice 5).
- Diagnóstico de astrocitoma grau 2-4, com mutação IDH de acordo com a classificação da OMS de 2021.
- Os pacientes devem ter mutação ATRX confirmada (por imuno-histoquímica ou sequenciação NGS) e mutação p53 (por sequenciação NGS). A avaliação de CDKN2A também é necessária por FISH ou NGS.
- Os pacientes devem ter doença progressiva e doença avaliável de acordo com os critérios RANO 2.0. Todos os pacientes devem ter doença com realce de contraste na ressonância magnética.
- Os pacientes devem ter realizado tratamento padrão prévio com radioterapia e quimioterapia (procarbazina, lomustina e vincristina [PCV] ou temozolomida [TMZ]).
- Doses estáveis de corticosteroides durante as 2 semanas anteriores à primeira dose de tuvusertib, dose máxima de dexametasona de 4 mg/dia ou equivalente.
Função hematológica, hepática e renal adequada, conforme segue:
- Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm³,
- Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL,
- Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/μL sem tratamento com fatores de crescimento nos últimos 14 dias,
- Nível de bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) (se Síndrome de Gilbert, pode ter bilirrubina total > 1,5 × LSN),
- Nível de aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 × LSN e nível de alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 × LSN.
- Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN. Se a creatinina sérica for > 1,5 × LSN, a depuração de creatinina deve ser ≥ 50 mL/min, estimada pela fórmula de Cockcroft-Gault
- O uso de contracetivos por homens ou mulheres será consistente com os regulamentos locais sobre métodos contracetivos para participantes em estudos clínicos.
- Pacientes capazes de tomar medicamentos por via oral.
- Vontade e capacidade dos pacientes de cumprir o protocolo durante a duração do estudo, incluindo a realização do tratamento, bem como disponibilidade para visitas e exames agendados, incluindo seguimento.
Critérios de Exclusão:
- Pacientes com recidiva radiográfica sem realce de contraste na ressonância magnética.
- Disseminação leptomeníngea e/ou metástases extracranianas.
- Pacientes que receberam mais de 1 linha de tratamento sistémico prévio para astrocitoma.
- Pacientes que receberam tratamento prévio com bevacizumabe.
- Persistência de EA relacionados a tratamentos anteriores que não recuperaram para Grau ≤ 1, a menos que os EA sejam clinicamente insignificantes (por exemplo, alopecia) e/ou estáveis em terapia de suporte na opinião do Investigador.
- Nenhum inibidor de ATR e/ou inibidor de CHK1 prévio.
Tratamento concomitante com fármaco/intervenção não permitido:
- Medicamento concomitante proibido, conforme listado na Secção 7.8.
- Tratamento antineoplásico nos 30 dias ou 5 meias-vidas anteriores ao Dia 1 da intervenção do estudo, o que for mais curto (6 semanas para nitrosoureias ou mitomicina C).
- Radioterapia paliativa prévia para lesão(ões) metastática(s) é permitida, desde que concluída ≥ 12 semanas antes da administração da intervenção do estudo e os participantes tenham recuperado de todas as toxicidades relacionadas com a radioterapia para Grau ≤ 1.
- Outro fármaco em investigação nos 30 dias ou 5 meias-vidas anteriores ao início da administração de tuvusertib, o que for mais curto.
- Aumento da dose de corticoides.
- Recebeu fator de crescimento hematopoiético (por exemplo, fator estimulador de colónias de granulócitos, eritropoietina) nos 14 dias anteriores à primeira dose de tuvusertib.
Doença cardíaca significativa:
- Angina instável, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva ≥ estádio II) ou procedimento de revascularização coronária nos 180 dias anteriores à entrada no estudo.
- QTc médio calculado (usando o cálculo de correção de Fridericia) > 450 mseg para homens e > 470 mseg para mulheres.
- Hipertensão não controlada.
Infeção ativa e/ou não controlada. Aplicam-se as seguintes exceções:
- Participantes com infeção por VIH são elegíveis se estiverem em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetetável nos últimos 6 meses, desde que não haja interação medicamentosa esperada.
- Participantes com evidência de infeção crónica por VHB são elegíveis se a carga viral de VHB for indetetável em terapia supressora (se indicado), e se tiverem níveis de ALT, AST e bilirrubina total < LSN, e desde que não haja interação medicamentosa esperada.
- Participantes com histórico de infeção por VHC são elegíveis se tiverem sido tratados e curados. Para participantes com infeção por VHC que estão atualmente em tratamento, são elegíveis se tiverem carga viral de VHC indetetável e se tiverem níveis de ALT, AST e bilirrubina total < LSN.
11. Tratamento com vacina viva ou atenuada nos 30 dias anteriores à administração.
12. Hipersensibilidade conhecida aos componentes do tuvusertib.
13. Cirurgia maior (conforme considerado pelo Investigador) por qualquer motivo, exceto biópsia diagnóstica, nas 4 semanas anteriores à intervenção do estudo e/ou se o paciente não tiver recuperado totalmente da cirurgia nas 4 semanas anteriores à intervenção do estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Experimental: Tratamento com Tuvusertib
O TUVASTRAT é um estudo que inclui doentes com primeira recorrência de astrocitoma com mutações IDH1/2, mutação ATRX e mutação p53 (Grau 2-4 da classificação da Organização Mundial de Saúde [OMS]). Todos os doentes inscritos devem ter recebido quimioterapia de primeira linha de acordo com a prática clínica padrão e ter evidência de progressão tumoral com realce de contraste. Os doentes incluídos serão dos dois seguintes subgrupos: Cohorte A: Primeira recorrência de astrocitoma com mutações IDH1/2 e mutação ATRX NÃO elegível para cirurgia de resgate. Cohorte B: Primeira recorrência de astrocitoma com mutações IDH1/2 e mutação ATRX candidatos a cirurgia de resgate. |
Todos os pacientes receberão tuvusertib na dose recomendada para expansão (RDE) de 180 mg diariamente (QD) durante 2 semanas de tratamento e 1 semana de pausa.
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Taxa de sobrevivência livre de progressão (SLP) aos 6 meses
Prazo: Aos 6 meses após a primeira dose de tuvusertib
|
definida como a proporção de pacientes vivos e livres de progressão de acordo com a RANO 2.0 estimada pelo método de Kaplan-Meier.
|
Aos 6 meses após a primeira dose de tuvusertib
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Resposta objetiva (ORR)
Prazo: Durante todo o período do estudo, aproximadamente uma média de 2 anos
|
definida como a percentagem de pacientes que atingiram resposta completa (RC), ou resposta parcial (RP) como sua melhor resposta durante o estudo, avaliada localmente pelos investigadores e por radiologistas centrais por ressonância magnética (RM) segundo os critérios RANO v2.0
|
Durante todo o período do estudo, aproximadamente uma média de 2 anos
|
|
Sobrevivência livre de progressão (SLP)
Prazo: Durante o período do estudo, aproximadamente uma média de 2 anos
|
definido como o tempo desde a primeira data de administração de tuvusertib até à primeira documentação de progressão da doença ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro.
Este endpoint será avaliado localmente pelos investigadores por ressonância magnética (RM) seguindo os critérios RANO v2.0.
A mediana estimada pelo método de Kaplan-Meier será reportada.
|
Durante o período do estudo, aproximadamente uma média de 2 anos
|
|
Sobrevivência global (SG)
Prazo: Ao longo do período do estudo, aproximadamente uma média de 2 anos
|
definido como o tempo desde a data da primeira dose de tuvusertib até à data da morte por qualquer causa. A mediana estimada por Kaplan-Meier será reportada.
|
Ao longo do período do estudo, aproximadamente uma média de 2 anos
|
|
Tempo até à Próxima Intervenção (TTNI)
Prazo: Durante todo o período do estudo, aproximadamente uma média de 2 anos
|
definido como o tempo desde a primeira data de administração de tuvusertib até ao início da primeira terapêutica anticancro subsequente (cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou qualquer tratamento sistémico antitumoral)
|
Durante todo o período do estudo, aproximadamente uma média de 2 anos
|
|
Alterações da função neurocognitiva pelo Hopkins Verbal Learning Test-Revised (HVLT-R)
Prazo: Ao longo do período do estudo, aproximadamente uma média de 2 anos
|
Os doentes são avaliados por meio de testes de neurocognição validados: Hopkins Verbal Learning Test-Revised (HVLT-R).
Um valor numérico é atribuído a cada doente na linha de base e as alterações desse valor nas avaliações subsequentes serão calculadas como uma diminuição/aumento percentual.
Aqui, reportamos o número de doentes que apresentaram um aumento (melhoria) ou uma diminuição (pioria) na sua função neurocognitiva ao longo do estudo.
|
Ao longo do período do estudo, aproximadamente uma média de 2 anos
|
|
Alterações na função neurocognitiva pelo Trail Making Test (TMT-A e TMT-B)
Prazo: Durante o período de estudo, aproximadamente uma média de 2 anos
|
Os doentes são avaliados através de testes de neurocognição validados: Teste de Trilhas (TMT-A e TMT-B).
Um valor numérico é atribuído a cada doente na linha de base e as alterações desse valor nas avaliações subsequentes serão calculadas como uma diminuição/aumento percentual.
Aqui, relatamos o número de doentes que apresentam um aumento (melhoria) ou diminuição (pioria) na sua função neurocognitiva ao longo do estudo.
|
Durante o período de estudo, aproximadamente uma média de 2 anos
|
|
Alterações da função neurocognitiva por , Teste de Associação de Palavras Oral Controlada (COWA)
Prazo: Ao longo do período do estudo, aproximadamente uma média de 2 anos
|
Os pacientes são avaliados por meio de testes de neurocognição validados: Teste de Associação de Palavras Oral Controlado (COWA).
Um valor numérico é atribuído a cada paciente na linha de base e as alterações desse valor em avaliações subsequentes serão calculadas como percentagem de diminuição/aumento.
Aqui relatamos o número de pacientes que apresentaram um aumento (melhoria) ou diminuição (piora) na sua função neurocognitiva ao longo do estudo.
|
Ao longo do período do estudo, aproximadamente uma média de 2 anos
|
|
Alterações do estado neurológico pelo Mini Mental Test
Prazo: Ao longo do período do estudo, aproximadamente uma média de 2 anos
|
Os doentes são avaliados através de testes neurológicos validados Mini Mental.
É atribuído um valor numérico a cada doente na linha de base e as alterações desse valor nas avaliações subsequentes serão calculadas como uma diminuição/aumento percentual.
Aqui, reportamos o número de doentes que apresentaram um aumento (melhoria) ou uma diminuição (agravamento) no seu estado neurológico ao longo do estudo.
|
Ao longo do período do estudo, aproximadamente uma média de 2 anos
|
|
Alterações do estado neurológico pelo Teste de Neuro-Oncologia
Prazo: Ao longo do período de estudo, aproximadamente uma média de 2 anos
|
Os doentes são avaliados através do Teste de Avaliação Neurológica em Neuro-Oncologia (NANO) validado.
Um valor numérico é atribuído a cada doente na linha de base e as alterações desse valor nas avaliações subsequentes serão calculadas como percentagem de diminuição/aumento.
Aqui reportamos o número de doentes que registaram um aumento (melhoria) ou diminuição (agravamento) no seu estado neurológico ao longo do estudo.
|
Ao longo do período de estudo, aproximadamente uma média de 2 anos
|
|
Alterações do estado funcional
Prazo: Durante todo o período do estudo, aproximadamente uma média de 2 anos
|
Os doentes são avaliados através do teste de Barthel e da escala de estado de desempenho de Karnofsky (KPS).
Um valor numérico é atribuído a cada doente na linha de base e as alterações desse valor em avaliações subsequentes serão calculadas como uma diminuição/aumento percentual. Aqui relatamos o número de doentes que apresentaram um aumento (melhoria) ou uma diminuição (agravamento) no seu estado funcional ao longo do estudo. |
Durante todo o período do estudo, aproximadamente uma média de 2 anos
|
|
Adesão ao tratamento
Prazo: Ao longo do período do estudo, aproximadamente uma média de 2 anos
|
Número de doentes que experienciam atrasos e interrupções na dose de tuvusertib devido a toxicidades
|
Ao longo do período do estudo, aproximadamente uma média de 2 anos
|
|
Alterações na qualidade de vida (QdV) global
Prazo: Ao longo do período do estudo, aproximadamente uma média de 2 anos
|
avaliado através do questionário do Instituto Nacional do Cancro (NCI) - Resultados Relatados pelo Paciente (PRO) - Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) Personalizado, e do questionário de Impressão Global de Mudança do Paciente (PGIC). Um valor numérico é atribuído a cada paciente na linha de base e as alterações desse valor nas avaliações subsequentes serão calculadas como diminuição/aumento percentual. Aqui reportamos APENAS o número de pacientes que apresentam um aumento (melhoria) ou diminuição (piora) na sua Pontuação Global de QdV, sendo uma medida ou endpoint único. O valor global deve ser reportado, não mais do que um resultado. |
Ao longo do período do estudo, aproximadamente uma média de 2 anos
|
Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Resposta patológica
Prazo: A cirurgia será realizada após dois ciclos de tuvusertib (cada ciclo tem 3 semanas), aproximadamente dentro de 2-3 meses a partir da primeira dose do tratamento do estudo
|
Apenas para a coorte B, pacientes que são candidatos a cirurgia.
Percentagem de pacientes que não têm células tumorais viáveis no tumor ressecado na intervenção cirúrgica.
|
A cirurgia será realizada após dois ciclos de tuvusertib (cada ciclo tem 3 semanas), aproximadamente dentro de 2-3 meses a partir da primeira dose do tratamento do estudo
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Cadeira de estudo: Estela Pineda, M.D.; Ph.D., Medical Oncology, Hospital Clínic de Barcelona
- Cadeira de estudo: Maria Vieito, M.D.; Ph.D., Medical Oncology, Hospital Universitari Vall d'Hebrón
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- GEINO-2401
- 2025-521843-19-00 (Ctis)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .