Sitrulliini lapsille, joille tehdään kardiopulmonaalinen ohitusleikkaus

TAUSTA:

Lisääntynyt keuhkoverisuonitonus (PVT) voi vaikeuttaa seuraavan kuuden synnynnäisten sydänvikojen kirurgisen toimenpiteen jälkeistä kulkua: 1) rajoittamattoman kammioväliseinävaurion (VSD) korjaus; 2) atrioventrikulaarisen väliseinän (AVSD) korjaus; 3) valtimoiden vaihtomenettely suurten valtimoiden transponoimiseksi (TGA); 4) Norwood I -menettely; 5) kaksisuuntainen Glenn-shunttimenettely; ja 6) Fontan-menettely yhden kammion vaurioille. PVT:tä säätelee osittain typpioksidi (NO). Arginiini, NO:n esiaste, on ureasyklin tuote. Alustavat tiedot on esitetty 169 vauvasta ja lapsesta, joille on tehty jokin kuudesta aikaisemmasta leikkaustoimenpiteestä. Havaittiin, että ureasyklin toiminta ja plasman arginiinitasot laskivat merkittävästi kaikilla potilailla. Lisäksi potilailla, joilla oli kohonnut PVT, oli merkittävästi alhaisemmat arginiinitasot verrattuna potilaisiin, joilla oli normaali PVT. Lopuksi, geneettinen yhden nukleotidin polymorfismi (SNP) nopeutta rajoittavassa ureasykliä entsyymissä (karbamyylifosfaattisyntetaasi I [CPS1 T1405N]) näytti vaikuttavan leikkauksen jälkeisiin plasman arginiinitasoihin ja PVT:hen. Hypoteesi on, että nopeutta rajoittavan ureasyklin entsyymin CPSl ja muiden ureasyklin tärkeiden entsyymien geneettiset polymorfismit vaikuttavat NO-esiasteiden saatavuuteen. Lisäksi oletetaan, että ureasyklin toiminnan perioperatiivinen tehostaminen tärkeimmällä ureasyklin välituotteella (sitrulliinilla) lisää plasman arginiini- ja NO-metaboliitteja ja estää PVT:n kohoamisen.

SUUNNITTELUN KARRATIIVINEN:

Tämä vaihe I/II tutkimus määrittää farmakokinetiikan ja turvallisuuden kolmelle suonensisäisen sitrulliiniannokselle, jotka annetaan lapsille, joille tehdään kardiopulmonaalinen ohitusleikkaus synnynnäisten sydänvikojen korjaamiseksi.