LDL-reseptori etsetimibin ja simvastatiinin alla

Etsetimibi alentaa seerumin kokonais- ja LDL-kolesterolitasoja estämällä kolesterolin imeytymisen suolistossa, mikä lisää kolesterolin synteesiä kompensoivasti. Etsetimibin aiheuttaman kolesterolin synteesin lisääntymisen ja seerumin LDL-kolesterolin laskun tarkan taustalla olevia säätelymekanismeja ei tunneta. Lisäksi ei ole koskaan tutkittu, vaikuttavatko muutokset LDL-reseptorin ilmentymiseen etsetimibin LDL-tasoa alentavaan vaikutukseen, kuten muiden kolesterolin imeytymistä heikentävien aineiden, kuten kasvistanolien, tapauksessa.

Tässä tutkimuksessa aiomme tarkastella muutoksia LDL-reseptorin ja HMG-CoA-reduktaasin mRNA-pitoisuuksissa etsetimibihoidon aikana. Vertailun vuoksi tutkitaan simvastatiinin ja näiden kahden yhdistelmän vaikutuksia. Koska mRNA:n ilmentymisprofiilit antavat tietoa vaikutuksista transkription mutta ei välttämättä translaatiotasolla, analysoimme myös muutoksia LDL-reseptoriproteiinissa mononukleaaristen verisolujen solupinnalla. HMG-CoA-reduktaasiaktiivisuuden toiminnallisena merkkiaineena käytetään seerumin latosterolin suhdetta kolesterolipitoisuuteen, koska se korreloi HMG-CoA-reduktaasiaktiivisuuden kanssa ja toimii myös kokonaiskolesterolin synteesin markkerina.

Tässä suhteessa on osoitettu, että kasvisterolit, jotka myös estävät kolesterolin imeytymistä suolistossa, lisäävät kolesterolin synteesiä, vähentävät LDL-synteesiä, lisäävät LDL-reseptorin mRNA-tasoja sekä LDL-reseptoriproteiinipitoisuuksia, mutta niillä ei ole merkittävää vaikutusta HMG-CoA-reduktaasiin. ilmentymistä tai aktiivisuutta perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa. Tämän prospektiivisen satunnaistetun rinnakkaistutkimuksen tavoitteena on tutkia muutoksia HMG-CoA-reduktaasin aktiivisuudessa/ekspressiossa ja LDL-reseptorin ilmentymisessä/proteiinipitoisuudessa mononukleaarisissa verisoluissa etsetimibihoidon aikana.

Tätä tarkoitusta varten muodostetaan 3 rinnakkaista 20 terveen miehen ryhmää. Yhtä ryhmää hoidetaan etsetimibillä (10 mg/vrk), toista 40 mg/vrk simvastatiinilla ja toista etsetimibillä (10 mg/vrk) plus simvastatiinilla (40 mg/vrk). Jokainen hoitojakso kestää 2 viikkoa. Veri otetaan lähtötilanteessa (ennen hoidon aloittamista) ja 2 viikon lopussa. (näytteiden säilytys -80°:ssa). Tässä tutkimuksessa mukana oleviin mittauksiin kuuluvat seerumin lipoproteiinipitoisuuksien määrittäminen, mononukleaarisolujen eristäminen, LDL-reseptorin mRNA:n mittaus perifeerisen veren mononukleaarisoluista, HMG-CoA-reduktaasin mRNA-tasojen mittaus ääreisveren mononukleaarisoluissa, LDL-reseptoriproteiinipitoisuuksien mittaaminen perifeerisen veren mononukleaarisolujen pinnalla. Lisäksi seerumin latosteroli-kolesterolipitoisuudet mitataan HMG-CoA-reduktaasiaktiivisuuden korvikemarkkerina.