LDL-receptor under Ezetimibe och Simvastatin

Ezetimib minskar total- och LDL-kolesterolnivåerna i serum genom att blockera kolesterolabsorptionen i tarmen, vilket orsakar en kompenserande ökning av kolesterolsyntesen. De exakta underliggande regleringsmekanismerna för den ezetimib-inducerade ökningen av kolesterolsyntes och minskning av serum-LDL-kolesterol är inte kända. Dessutom har det aldrig undersökts om förändringar i LDL-receptoruttrycket bidrar till den LDL-sänkande effekten av ezetimib, vilket är fallet med andra medel som orsakar en minskning av kolesterolabsorptionen såsom växtstanolerna.

I den aktuella studien planerar vi att undersöka förändringar i LDL-receptor och HMG-CoA-reduktas mRNA-koncentrationer under ezetimibbehandling. Som jämförelse kommer effekterna av simvastatin och den kombinerade administreringen av de två att undersökas. Eftersom mRNA-expressionsprofiler ger information om effekter på transkriptionell men inte nödvändigtvis på translationsnivå, kommer vi också att analysera förändringar i LDL-receptorproteinet vid cellytan av mononukleära blodkroppar. Som en funktionell markör för HMG-CoA-reduktasaktivitet kommer förhållandet mellan serumlatosterol och kolesterolkoncentration att användas eftersom det korrelerar med HMG-CoA-reduktasaktivitet och fungerar också som en markör för total kolesterolsyntes.

I detta avseende har det visat sig att växtsteroler, som också verkar genom att blockera kolesterolabsorptionen i tarmen, ökar kolesterolsyntesen, minskar LDL-syntesen, ökar LDL-receptorns mRNA-nivåer såväl som LDL-receptorproteinkoncentrationerna men har ingen signifikant effekt på HMG-CoA-reduktas uttryck eller aktivitet i perifera mononukleära blodceller. Syftet med denna prospektiva randomiserade parallellstudie är att undersöka förändringar i HMG-CoA-reduktasaktivitet/-uttryck och i LDL-receptoruttryck/proteinkoncentration i mononukleära blodkroppar under behandling med ezetimib.

För detta ändamål kommer 3 parallella grupper om 20 friska män att bildas. En grupp kommer att behandlas med ezetimib (10 mg/dag), en med 40 mg/dag simvastatin och en annan med ezetimib (10 mg/dag) plus simvastatin (40 mg/dag). Varje behandlingsperiod kommer att pågå i 2 veckor. Blodtagning kommer att utföras vid baslinjen (innan behandlingen påbörjas) och i slutet av de 2 veckorna. (lagring av proverna vid -80°). Mätningarna som är involverade i denna studie inkluderar bestämning av lipoproteinkoncentrationer i serum, isolering av mononukleära celler, mätning av LDL-receptor-mRNA från perifera mononukleära blodceller, mätning av HMG-CoA-reduktas-mRNA-nivåer i perifera mononukleära blodceller, mätning av LDL-receptorproteinkoncentrationerna på ytan av perifera mononukleära blodceller. Dessutom kommer koncentrationerna av latosterol till kolesterol i serum att mätas som en surrogatmarkör för HMG-CoA-reduktasaktiviteten.