LDL-receptor under Ezetimibe og Simvastatin

Ezetimib sænker det totale og LDL-kolesterolniveau i serum ved at blokere kolesterolabsorptionen i tarmen, hvilket forårsager en kompenserende stigning i kolesterolsyntesen. De nøjagtige underliggende regulatoriske mekanismer for den ezetimib-inducerede stigning i kolesterolsyntese og fald i serum LDL-kolesterol er ikke kendt. Derudover er det aldrig blevet undersøgt, om ændringer i LDL-receptorekspression bidrager til den LDL-sænkende effekt af ezetimib, som det er tilfældet med andre midler, der forårsager et fald i kolesterolabsorptionen, såsom plantestanolerne.

I denne undersøgelse planlægger vi at undersøge ændringer i LDL-receptor og HMG-CoA-reduktase-mRNA-koncentrationer under ezetimibbehandling. Til sammenligning vil virkningerne af simvastatin og den kombinerede administration af de to blive undersøgt. Da mRNA-ekspressionsprofiler giver information om virkninger på det transkriptionelle, men ikke nødvendigvis på det translationelle niveau, vil vi også analysere ændringer i LDL-receptorproteinet på celleoverfladen af ​​mononukleære blodceller. Som en funktionel markør for HMG-CoA-reduktaseaktivitet vil forholdet mellem serumlathosterol og kolesterolkoncentration blive brugt, da det korrelerer med HMG-CoA-reduktaseaktivitet og fungerer også som en markør for total kolesterolsyntese.

I denne henseende er det blevet vist, at plantesteroler, som også virker ved at blokere intestinal kolesterolabsorption, øger kolesterolsyntesen, mindsker LDL-syntesen, øger LDL-receptor mRNA-niveauer samt LDL-receptorproteinkoncentrationer, men har ingen signifikant effekt på HMG-CoA-reduktase. ekspression eller aktivitet i mononukleære celler i perifert blod. Formålet med denne prospektive randdomiserede parallelle undersøgelse er at undersøge ændringer i HMG-CoA-reduktaseaktivitet/-ekspression og i LDL-receptorekspression/proteinkoncentration i mononukleære blodceller under behandling med ezetimib.

Til dette formål vil der blive dannet 3 parallelle grupper på 20 raske mænd. Én gruppe vil blive behandlet med ezetimibe (10 mg/dag), én med 40 mg/dag simvastatin og en anden med ezetimibe (10 mg/dag) plus simvastatin (40 mg/dag). Hver behandlingsperiode varer 2 uger. Blodtagning vil blive udført ved baseline (før påbegyndelse af behandlingen) og ved udgangen af ​​de 2 uger. (opbevaring af prøverne ved -80°). Målingerne involveret i denne undersøgelse omfatter bestemmelse af lipoprotein-koncentrationer i serum, isolering af de mononukleære celler, måling af LDL-receptor-mRNA fra de perifere mononukleære blodceller, måling af HMG-CoA-reduktase-mRNA-niveauer i perifere mononukleære blodceller, måling af LDL-receptorproteinkoncentrationerne på overfladen af ​​mononukleære celler i perifert blod. Endvidere vil serumkoncentrationerne af latosterol til kolesterol blive målt som en surrogatmarkør for HMG-CoA-reduktaseaktiviteten.