LDL-receptor onder Ezetimibe en Simvastatine

Ezetimibe verlaagt het totaal- en LDL-cholesterolgehalte in het serum door de opname van cholesterol in de darm te blokkeren, waardoor een compenserende toename van de cholesterolsynthese ontstaat. De exacte onderliggende regulatiemechanismen van de door ezetimibe geïnduceerde verhoging van de cholesterolsynthese en verlaging van serum-LDL-cholesterol zijn niet bekend. Bovendien is nooit onderzocht of veranderingen in LDL-receptorexpressie bijdragen aan het LDL-verlagende effect van ezetimibe, zoals het geval is bij andere middelen die een afname van de cholesterolopname veroorzaken, zoals de plantenstanolen.

In de huidige studie zijn we van plan veranderingen in LDL-receptor en HMG-CoA-reductase-mRNA-concentraties tijdens behandeling met ezetimibe te onderzoeken. Ter vergelijking zullen de effecten van simvastatine en de gecombineerde toediening van beide worden onderzocht. Aangezien mRNA-expressieprofielen informatie verschaffen over effecten op transcriptioneel maar niet noodzakelijkerwijs op translationeel niveau, zullen we ook veranderingen in het LDL-receptoreiwit op het celoppervlak van mononucleaire bloedcellen analyseren. Als functionele marker voor HMG-CoA-reductaseactiviteit zal de verhouding van serumlathosterol tot cholesterolconcentratie worden gebruikt, aangezien deze correleert met HMG-CoA-reductaseactiviteit en tevens dient als marker voor totale cholesterolsynthese.

In dit verband is aangetoond dat plantensterolen, die ook werken door de opname van cholesterol in de darm te blokkeren, de cholesterolsynthese verhogen, de LDL-synthese verlagen, de LDL-receptor-mRNA-niveaus en de LDL-receptoreiwitconcentraties verhogen, maar geen significant effect hebben op HMG-CoA-reductase. expressie of activiteit in perifere mononucleaire bloedcellen. Het doel van deze prospectieve gerandomiseerde parallelle studie is het onderzoeken van veranderingen in HMG-CoA-reductaseactiviteit/expressie en in LDL-receptorexpressie/eiwitconcentratie in mononucleaire bloedcellen die worden behandeld met ezetimibe.

Hiervoor worden 3 parallelle groepen van 20 gezonde mannen gevormd. Eén groep zal worden behandeld met ezetimibe (10 mg/dag), één met 40 mg/dag simvastatine en een andere met ezetimibe (10 mg/dag) plus simvastatine (40 mg/dag). Elke behandelingsperiode duurt 2 weken. Bloedafname zal worden uitgevoerd bij baseline (vóór aanvang van de behandeling) en aan het einde van de 2 weken. (opslag van de monsters bij -80°). De metingen die bij deze studie betrokken zijn, omvatten de bepaling van de lipoproteïneconcentraties in serum, isolatie van de mononucleaire cellen, meting van LDL-receptor-mRNA uit de perifere mononucleaire bloedcellen, meting van HMG-CoA-reductase-mRNA-niveaus in perifere mononucleaire bloedcellen, meting van de LDL-receptoreiwitconcentraties op het oppervlak van perifere mononucleaire bloedcellen. Verder zullen de serum latosterol-cholesterolconcentraties worden gemeten als een surrogaatmarker van de HMG-CoA-reductase-activiteit.