LDL-reseptor under Ezetimibe og Simvastatin

Ezetimib reduserer total- og LDL-kolesterolnivået i serum ved å blokkere kolesterolabsorpsjonen i tarmen, noe som forårsaker en kompenserende økning i kolesterolsyntesen. De eksakte underliggende reguleringsmekanismene for ezetimib-indusert økning i kolesterolsyntese og reduksjon i serum LDL-kolesterol er ikke kjent. I tillegg har det aldri blitt undersøkt om endringer i LDL-reseptoruttrykk bidrar til den LDL-senkende effekten av ezetimib, slik tilfellet er med andre midler som forårsaker en reduksjon i kolesterolabsorpsjon som plantestanolene.

I denne studien planlegger vi å undersøke endringer i LDL-reseptor og HMG-CoA-reduktase-mRNA-konsentrasjoner under ezetimibbehandling. For sammenligning vil effekten av simvastatin og den kombinerte administreringen av de to bli undersøkt. Siden mRNA-ekspresjonsprofiler gir informasjon om effekter på transkripsjonelt, men ikke nødvendigvis på translasjonsnivå, vil vi også analysere endringer i LDL-reseptorproteinet på celleoverflaten til mononukleære blodceller. Som en funksjonell markør for HMG-CoA-reduktaseaktivitet vil forholdet mellom serumlatosterol og kolesterolkonsentrasjon bli brukt siden det korrelerer med HMG-CoA-reduktaseaktivitet og fungerer også som en markør for total kolesterolsyntese.

I denne forbindelse har det blitt vist at plantesteroler, som også virker ved å blokkere kolesterolabsorpsjon i tarmen, øker kolesterolsyntesen, reduserer LDL-syntesen, øker LDL-reseptor-mRNA-nivåer samt LDL-reseptorproteinkonsentrasjoner, men har ingen signifikant effekt på HMG-CoA-reduktase. uttrykk eller aktivitet i mononukleære celler i perifert blod. Målet med denne prospektive randomiserte parallelle studien er å undersøke endringer i HMG-CoA-reduktaseaktivitet/-uttrykk og i LDL-reseptoruttrykk/proteinkonsentrasjon i mononukleære blodceller under behandling med ezetimib.

For dette formålet vil det bli dannet 3 parallelle grupper på 20 friske menn. En gruppe vil bli behandlet med ezetimib (10 mg/dag), en med 40 mg/dag simvastatin og en annen med ezetimib (10 mg/dag) pluss simvastatin (40 mg/dag). Hver behandlingsperiode vil vare i 2 uker. Blodprøvetaking vil bli utført ved baseline (før oppstart av behandling) og ved slutten av de 2 ukene. (lagring av prøvene ved -80°). Målingene som er involvert i denne studien inkluderer bestemmelse av lipoproteinkonsentrasjoner i serum, isolering av mononukleære celler, måling av LDL reseptor mRNA fra mononukleære celler i perifert blod, måling av HMG-CoA reduktase mRNA nivåer i perifere mononukleære blodceller, måling av LDL-reseptorproteinkonsentrasjoner på overflaten av mononukleære celler i perifert blod. Videre vil serumkonsentrasjonen av latosterol til kolesterol bli målt som en surrogatmarkør for HMG-CoA-reduktaseaktiviteten.