Рецептор ЛПНП при эзетимибе и симвастатине

Эзетимиб снижает уровни общего холестерина и холестерина ЛПНП в сыворотке, блокируя всасывание холестерина в кишечнике, вызывая компенсаторное увеличение синтеза холестерина. Точные механизмы регуляции вызванного эзетимибом увеличения синтеза холестерина и снижения уровня холестерина ЛПНП в сыворотке неизвестны. Кроме того, никогда не изучалось, способствуют ли изменения экспрессии рецепторов ЛПНП эффекту эзетимиба, снижающему уровень ЛПНП, как в случае с другими агентами, вызывающими снижение всасывания холестерина, такими как растительные станолы.

В настоящем исследовании мы планируем изучить изменения концентрации мРНК рецепторов ЛПНП и ГМГ-КоА-редуктазы во время лечения эзетимибом. Для сравнения будут исследованы эффекты симвастатина и их комбинированного применения. Поскольку профили экспрессии мРНК предоставляют информацию об эффектах на уровне транскрипции, но не обязательно на уровне трансляции, мы также проанализируем изменения в белке рецептора ЛПНП на клеточной поверхности мононуклеарных клеток крови. В качестве функционального маркера активности ГМГ-КоА-редуктазы будет использоваться отношение концентрации латостерола в сыворотке крови к концентрации холестерина, поскольку оно коррелирует с активностью ГМГ-КоА-редуктазы и служит также маркером синтеза общего холестерина.

В связи с этим было показано, что растительные стеролы, которые также действуют путем блокирования всасывания холестерина в кишечнике, увеличивают синтез холестерина, снижают синтез ЛПНП, повышают уровни мРНК рецептора ЛПНП, а также концентрацию белка рецептора ЛПНП, но не оказывают существенного влияния на ГМГ-КоА-редуктазу. экспрессия или активность в мононуклеарных клетках периферической крови. Целью этого проспективного рандомизированного параллельного исследования является изучение изменений активности/экспрессии ГМГ-КоА-редуктазы и экспрессии/концентрации белка рецептора ЛПНП в мононуклеарных клетках крови при лечении эзетимибом.

Для этого будут сформированы 3 параллельные группы по 20 здоровых мужчин. Одну группу будут лечить эзетимибом (10 мг/день), одной — 40 мг/день симвастатина, а другой — эзетимибом (10 мг/день) плюс симвастатин (40 мг/день). Каждый период лечения будет длиться 2 недели. Забор крови будет проводиться на исходном уровне (до начала лечения) и в конце 2-х недель. (хранение образцов при -80°). Измерения, включенные в это исследование, включают определение концентраций липопротеинов в сыворотке, выделение мононуклеарных клеток, измерение мРНК рецептора ЛПНП из мононуклеарных клеток периферической крови, измерение уровней мРНК ГМГ-КоА-редуктазы в мононуклеарных клетках периферической крови, измерение концентрации белка рецептора ЛПНП на поверхности мононуклеарных клеток периферической крови. Кроме того, в качестве суррогатного маркера активности HMG-CoA-редуктазы будет измеряться концентрация латостерола в сыворотке по отношению к холестерину.