LDL receptor pod ezetimibem a simvastatinem

Ezetimib snižuje hladinu celkového a LDL cholesterolu v séru tím, že blokuje absorpci cholesterolu ve střevě, což způsobuje kompenzační zvýšení syntézy cholesterolu. Přesné základní regulační mechanismy ezetimibem indukovaného zvýšení syntézy cholesterolu a snížení sérového LDL cholesterolu nejsou známy. Navíc nebylo nikdy zkoumáno, zda změny v expresi LDL receptoru přispívají k účinku ezetimibu na snížení LDL, jako je tomu v případě jiných látek způsobujících snížení absorpce cholesterolu, jako jsou rostlinné stanoly.

V této studii plánujeme zkoumat změny v koncentracích mRNA LDL receptoru a HMG-CoA reduktázy během léčby ezetimibem. Pro srovnání budou zkoumány účinky simvastatinu a kombinovaného podávání těchto dvou. Protože profily exprese mRNA poskytují informace o účincích na transkripční, ale ne nutně na translační úrovni, budeme také analyzovat změny v proteinu LDL receptoru na buněčném povrchu mononukleárních krvinek. Jako funkční marker aktivity HMG-CoA reduktázy bude použit poměr sérového lathosterolu ke koncentraci cholesterolu, protože koreluje s aktivitou HMG-CoA reduktázy a slouží také jako marker syntézy celkového cholesterolu.

V tomto ohledu bylo prokázáno, že rostlinné steroly, které také působí tak, že blokují střevní absorpci cholesterolu, zvyšují syntézu cholesterolu, snižují syntézu LDL, zvyšují hladiny mRNA LDL receptorů a také koncentrace proteinů LDL receptorů, ale nemají žádný významný vliv na HMG-CoA reduktázu expresi nebo aktivitu v mononukleárních buňkách periferní krve. Cílem této prospektivní randomizované paralelní studie je prozkoumat změny v aktivitě/expresi HMG-CoA reduktázy a v expresi/koncentraci proteinu LDL receptoru v mononukleárních krvinkách léčených ezetimibem.

Za tímto účelem budou vytvořeny 3 paralelní skupiny po 20 zdravých mužích. Jedna skupina bude léčena ezetimibem (10 mg/den), jedna 40 mg/den simvastatinu a další ezetimibem (10 mg/den) plus simvastatin (40 mg/den). Každé léčebné období bude trvat 2 týdny. Odběr krve bude proveden na začátku (před zahájením léčby) a na konci 2 týdnů. (uložení vzorků při -80°). Měření zahrnutá v této studii zahrnují stanovení koncentrací lipoproteinu v séru, izolaci mononukleárních buněk, měření mRNA LDL receptoru z mononukleárních buněk periferní krve, měření hladin mRNA HMG-CoA reduktázy v mononukleárních buňkách periferní krve, měření koncentrací LDL-receptorového proteinu na povrchu mononukleárních buněk periferní krve. Dále budou měřeny koncentrace latosterolu v séru vůči cholesterolu jako náhradní marker aktivity HMG-CoA reduktázy.