Receptor LDL pod wpływem ezetymibu i symwastatyny

Ezetymib zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego i frakcji LDL w surowicy, blokując wchłanianie cholesterolu w jelicie, powodując kompensacyjny wzrost syntezy cholesterolu. Dokładne mechanizmy regulacyjne leżące u podstaw indukowanego przez ezetymib zwiększenia syntezy cholesterolu i zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL w surowicy nie są znane. Ponadto nigdy nie zbadano, czy zmiany w ekspresji receptora LDL przyczyniają się do obniżania poziomu LDL przez ezetymib, tak jak ma to miejsce w przypadku innych środków powodujących zmniejszenie wchłaniania cholesterolu, takich jak stanole roślinne.

W niniejszym badaniu planujemy zbadać zmiany stężeń mRNA receptora LDL i reduktazy HMG-CoA podczas leczenia ezetymibem. Dla porównania zbadane zostaną efekty symwastatyny i ich łącznego podawania. Ponieważ profile ekspresji mRNA dostarczają informacji o efektach na poziomie transkrypcyjnym, ale niekoniecznie translacyjnym, przeanalizujemy również zmiany w białku receptora LDL na powierzchni komórek jednojądrzastych krwinek. Jako funkcjonalny marker aktywności reduktazy HMG-CoA wykorzystany zostanie stosunek stężenia lathosterolu w surowicy do stężenia cholesterolu, ponieważ koreluje on z aktywnością reduktazy HMG-CoA i służy również jako marker syntezy cholesterolu całkowitego.

W tym względzie wykazano, że sterole roślinne, które działają również poprzez blokowanie wchłaniania cholesterolu w jelitach, zwiększają syntezę cholesterolu, zmniejszają syntezę LDL, zwiększają poziomy mRNA receptora LDL, jak również stężenie białka receptora LDL, ale nie mają istotnego wpływu na reduktazę HMG-CoA ekspresja lub aktywność w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej. Celem tego prospektywnego, równoległego badania z randomizacją jest zbadanie zmian aktywności/ekspresji reduktazy HMG-CoA oraz ekspresji/stężenia receptora LDL w jednojądrzastych krwinkach poddanych leczeniu ezetymibem.

W tym celu utworzone zostaną 3 równoległe grupy po 20 zdrowych mężczyzn. Jedna grupa będzie leczona ezetymibem (10 mg/dobę), jedna 40 mg symwastatyny/dobę, a druga ezetymibem (10 mg/dobę) plus symwastatyna (40 mg/dobę). Każdy okres leczenia będzie trwał 2 tygodnie. Pobranie krwi zostanie wykonane na początku badania (przed rozpoczęciem leczenia) i pod koniec 2 tygodni. (przechowywanie próbek w -80°). Pomiary stosowane w tym badaniu obejmują oznaczenie stężenia lipoprotein w surowicy, izolację komórek jednojądrzastych, pomiar mRNA receptora LDL z komórek jednojądrzastych krwi obwodowej, pomiar poziomu mRNA reduktazy HMG-CoA w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej, pomiar stężenia białka receptora LDL na powierzchni jednojądrzastych komórek krwi obwodowej. Ponadto, jako zastępczy marker aktywności reduktazy HMG-CoA, będzie mierzone stężenie latosterolu w surowicy do cholesterolu.