LDL-Rezeptor unter Ezetimib und Simvastatin

Ezetimib senkt den Gesamt- und LDL-Cholesterinspiegel im Serum, indem es die Cholesterinabsorption im Darm blockiert, was zu einem kompensatorischen Anstieg der Cholesterinsynthese führt. Die genauen zugrunde liegenden Regulationsmechanismen des durch Ezetimib induzierten Anstiegs der Cholesterinsynthese und des Abfalls des Serum-LDL-Cholesterins sind nicht bekannt. Darüber hinaus wurde nie untersucht, ob Veränderungen in der LDL-Rezeptor-Expression zur LDL-senkenden Wirkung von Ezetimib beitragen, wie dies bei anderen Wirkstoffen der Fall ist, die eine Verringerung der Cholesterinabsorption verursachen, wie etwa den pflanzlichen Stanolen.

In der vorliegenden Studie planen wir, Veränderungen der LDL-Rezeptor- und HMG-CoA-Reduktase-mRNA-Konzentrationen während der Ezetimib-Behandlung zu untersuchen. Zum Vergleich werden die Wirkungen von Simvastatin und der kombinierten Gabe beider untersucht. Da mRNA-Expressionsprofile Aufschluss über Effekte auf der transkriptionellen, aber nicht unbedingt auf der translatorischen Ebene geben, werden wir auch Veränderungen im LDL-Rezeptorprotein an der Zelloberfläche mononukleärer Blutzellen analysieren. Als funktioneller Marker für die HMG-CoA-Reduktase-Aktivität wird das Verhältnis von Serum-Lathosterol zur Cholesterinkonzentration verwendet, da es mit der HMG-CoA-Reduktase-Aktivität korreliert und auch als Marker für die Gesamtcholesterinsynthese dient.

In diesem Zusammenhang wurde gezeigt, dass Pflanzensterine, die auch die intestinale Cholesterinabsorption blockieren, die Cholesterinsynthese erhöhen, die LDL-Synthese verringern, die LDL-Rezeptor-mRNA-Spiegel sowie die LDL-Rezeptorproteinkonzentrationen erhöhen, jedoch keinen signifikanten Einfluss auf die HMG-CoA-Reduktase haben Expression oder Aktivität in mononukleären Zellen des peripheren Blutes. Ziel dieser prospektiven randomisierten Parallelstudie ist die Untersuchung von Veränderungen der HMG-CoA-Reduktase-Aktivität/-Expression und der LDL-Rezeptor-Expression/Proteinkonzentration in mononukleären Blutzellen unter Behandlung mit Ezetimib.

Zu diesem Zweck werden 3 parallele Gruppen von je 20 gesunden Männern gebildet. Eine Gruppe wird mit Ezetimib (10 mg/Tag), eine mit 40 mg/Tag Simvastatin und eine andere mit Ezetimib (10 mg/Tag) plus Simvastatin (40 mg/Tag) behandelt. Jede Behandlungsperiode dauert 2 Wochen. Die Blutentnahme erfolgt zu Studienbeginn (vor Beginn der Behandlung) und am Ende der 2 Wochen. (Lagerung der Proben bei -80°). Die an dieser Studie beteiligten Messungen umfassen die Bestimmung der Lipoproteinkonzentrationen im Serum, die Isolierung der mononukleären Zellen, die Messung der LDL-Rezeptor-mRNA aus den mononukleären Zellen des peripheren Blutes, die Messung der HMG-CoA-Reduktase-mRNA-Spiegel in mononukleären Zellen des peripheren Blutes, Messung der LDL-Rezeptorproteinkonzentrationen auf der Oberfläche mononukleärer Zellen des peripheren Blutes. Darüber hinaus werden die Serum-Latosterin-Cholesterin-Konzentrationen als Ersatzmarker für die HMG-CoA-Reduktase-Aktivität gemessen.