AMD3100, jossa on busulfaania, fludarabiinia ja tymoglobuliinia allogeeniseen kantasolusiirtoon AML:n ja MDS:n hoitoon

Tämä on yhden keskuksen vaiheen I/II tutkimus, joka suoritetaan kahdessa vaiheessa. Arvioidaan AMD3100:n kykyä lisätä kemoterapian ja kantasolusiirron leukemiaa ehkäisevää vaikutusta potilailla, joilla on MDS tai AML ensimmäisessä tai myöhemmässä relapsivaiheessa, toisessa tai suuremmassa remissiossa tai primaarisen induktion epäonnistumisessa.

Vaiheen 1 ensisijaisena tavoitteena on määrittää hyväksyttävän turvallinen annos käyttämällä jatkuvaa uudelleenarviointimenetelmää (CRM). CRM on mallipohjainen tilastollinen menetelmä vaiheen I kliinisten tutkimusten suorittamiseen, joka määrittää annokset peräkkäisille potilasryhmille annosten perusteella. kaikkien aikaisempien potilaiden tulokset ja havaitut tulokset (toksisuus tai ei toksisuutta). Tässä mielessä menetelmä on "tulokseen mukautuva". CRM luottaa yksinkertaiseen Bayesin malliin toksisuuden todennäköisyyden määrittämiseksi annoksen funktiona. Kun kokeen annostoksisuustiedot kertyvät, Bayesin malli "oppii" annoksen ja toksisuuden todennäköisyyden välisestä suhteesta. Lukuisat tietokonesimulaatiotutkimukset (ja niissä olevat viitteet) ovat osoittaneet, että CRM:llä on huomattavasti paremmat ominaisuudet verrattuna perinteisiin "3+3"-algoritmeihin. Tämä johtuu siitä tosiasiasta, että perinteiset algoritmit eivät ole mallipohjaisia, vaan ne käyttävät vain kuuden viimeisimmän potilaan tietoja, ja niillä on taipumus lopettaa tutkimus hyvin aikaisin, minkä seurauksena ne antavat erittäin todennäköisesti erittäin epäluotettavia arvioita. toksisuuden todennäköisyys jokaisella annoksella ja antaa epäluotettava suositeltu enimmäisannos (MTD).

Tässä tutkimuksessa käytetyn CRM:n tietyn version mukaan seuraavat päätökset ovat mahdollisia sen jälkeen, kun ensimmäinen kolmen potilaan kohortti on hoidettu aloitusannostasolla 80 µg/kg:

• Jos 0 ensimmäisestä 3 potilaasta (nro 1, 2 ja 3) kokee toksisuutta, menetelmä laajenee ja toinen potilasryhmä (nro 4, 5 ja 6) hoidetaan toisella annostasolla, 160 µg/kg. .
• Jos joko 1 tai 2 ensimmäisestä 3 potilaasta kokee toksisuutta, menetelmä pysyy aloitusannoksella, joten toista kohorttia hoidetaan alimmalla annostasolla, 80 µg/kg.
• Jos kaikki 3 ensimmäisestä 3 potilaasta kokevat toksisuutta, niin posteriorinen todennäköisyys, että pienin annos on liian myrkyllinen, on 0,951, ja koska tämä ylittää protokollan päätösrajan 0,90, vaiheen I tutkimus lopetetaan päätelmällä, että pienin annostaso 80 µg/kg on erittäin myrkyllistä.

Jos tutkimus jatkuu kaikkien peräkkäisten kohorttien osalta ensimmäisen jälkeen, koska päätöksessä, mikä annos määrätään, hyödynnetään kaikkien aiemmin hoidettujen potilaiden annostoksisuustietoja, mahdollisuuksia on liian monta lueteltavaa. Esimerkiksi toiselle kohortille on 12 mahdollista tulosta, ja tämä määrä kasvaa eksponentiaalisesti kokeen edetessä. Kuitenkin missä tahansa kokeen vaiheessa kunkin annoksen arvioitu myrkyllisyyden todennäköisyys uusimpien tietojen perusteella voidaan helposti arvioida ja antaa nämä tiedot tutkijoiden saataville. Muita turvallisuusmääräyksiä ovat, että keskimmäistä 160 µg/kg annosta ei saa jättää väliin, kun alun perin nostetaan 80 µg/kg:sta, ja tutkimus lopetetaan aikaisin ilman annosta valitsemista, jos pienin annos on liian myrkyllinen.

Vaiheen 2 ensisijainen tavoite on määrittää etenemisvapaa eloonjääminen allogeenisen siirron jälkeen hoidon epäonnistumiseen ja eloonjäämiseen kuluvan ajan suhteen. Vaihe 1 sisältää sekä prognostiset alaryhmät CR että ei täydellisessä remissiossa (NCR). Vaiheessa 2 CR- ja NCR-alaryhmissä käytetään erilaisia ​​seurantasääntöjä, jotka kuvastavat niiden hyvin erilaisia ​​historiallisia epäonnistumisasteita. Lisäksi kaikki potilaat, joita hoidetaan vaiheessa 1 valitulla annoksella, lasketaan vaiheen 2 näytteen jäseniksi.