AMD3100 s busulfanem, fludarabinem a thymoglobulinem pro alogenní transplantaci kmenových buněk pro AML a MDS

Jedná se o studii fáze I/II s jediným centrem, která bude provedena ve dvou fázích. Bude hodnocena schopnost AMD3100 zvýšit antileukemický účinek chemoterapie a transplantace kmenových buněk u pacientů s MDS nebo s AML v prvním nebo následném relapsu, druhé nebo větší remisi nebo selhání primární indukce.

Primárním cílem ve fázi 1 je určit přijatelně bezpečnou dávku s využitím metody kontinuálního přehodnocování (CRM). CRM je statistický postup založený na modelu pro provádění klinických studií fáze I, který přiřazuje dávky postupným kohortám pacientů na základě dávek a pozorované výsledky (toxicita nebo žádná toxicita) u všech předchozích pacientů. V tomto smyslu je metoda „adaptivní na výsledek“. CRM spoléhá na jednoduchý Bayesovský model pravděpodobnosti toxicity jako funkce dávky. Jak se údaje o dávce a toxicitě ve studii hromadí, Bayesovský model se „učí“ o vztahu mezi dávkou a pravděpodobností toxicity. Četné počítačové simulační studie (a odkazy v nich uvedené) ukázaly, že CRM má výrazně lepší vlastnosti ve srovnání s konvenčními algoritmy „3+3“. To je způsobeno skutečností, že konvenční algoritmy nejsou založeny na modelu, používají pouze data od posledních 6 pacientů a mají tendenci zastavit studii velmi brzy, což má za následek, že velmi pravděpodobně poskytnou velmi nespolehlivé odhady pravděpodobnost toxicity při každé dávce a poskytují nespolehlivou doporučenou maximální tolerovanou dávku (MTD).

Podle konkrétní verze CRM používané v této studii jsou po léčbě první kohorty tří pacientů počáteční dávkou 80 µg/kg možná následující rozhodnutí:

• Pokud u 0 z prvních 3 pacientů (č. 1, 2 a 3) dojde k toxicitě, pak bude metoda eskalovat a druhá kohorta pacientů (č. 4, 5 a 6) bude léčena druhou dávkou, 160 µg/kg .
• Pokud buď 1 nebo 2 z prvních 3 pacientů zaznamenají toxicitu, pak metoda zůstane na počáteční dávce, takže druhá kohorta bude léčena nejnižší úrovní dávky, 80 µg/kg.
• Pokud všichni 3 z prvních 3 pacientů zaznamenají toxicitu, pak bude zadní pravděpodobnost, že nejnižší dávka je nepřijatelně toxická, 0,951, a protože tato hodnota přesahuje mez rozhodování 0,90 v protokolu, bude fáze I studie ukončena se závěrem, že nejnižší úroveň dávky 80 µg/kg je nadměrně toxická.

Pokud bude studie pokračovat pro všechny následné kohorty po první, protože rozhodnutí o přidělení dávky využívá všechna data o toxicitě dávky od všech dříve léčených pacientů, existuje příliš mnoho možností na výčet. Například pro druhou kohortu existuje 12 možných výsledků a tento počet se s postupem studie exponenciálně zvyšuje. V kterémkoli bodě studie však lze snadno odhadnout odhadovanou pravděpodobnost toxicity při každé dávce na základě nejnovějších údajů a tyto informace zpřístupnit výzkumníkům. Další bezpečnostní opatření spočívají v tom, že střední dávka 160 µg/kg nesmí být přeskočena při počáteční eskalaci z 80 µg/kg a studie bude předčasně ukončena bez zvolení dávky, pokud je nejnižší dávka nadměrně toxická.

Primárním cílem ve stadiu 2 je určit přežití bez progrese po alogenní transplantaci, pokud jde o dobu do selhání léčby a přežití. Stádium 1 bude zahrnovat obě prognostické podskupiny CR a ne v kompletní remisi (NCR). Ve 2. etapě budou v podskupinách CR a NCR použita různá pravidla monitorování, která odrážejí jejich velmi rozdílné historické míry selhání. Kromě toho budou všichni pacienti léčení dávkou zvolenou ve fázi 1 započítáni jako členové vzorku ve fázi 2.