Mikroalbuminurian ehkäisy tyypin 2 diabeteksessa (VARIETY)

Tyypin 2 diabeteksen nefropatia on johtava loppuvaiheen munuaissairauden (ESRD) aiheuttaja maailmassa. Maailman terveysjärjestön (WHO) mukaan diabetesta sairastaa yli 170 miljoonaa ihmistä, ja väestön ikääntymisen myötä elinikäinen tyylimuutosten ja lisääntyvän liikalihavuuden vuoksi tämän määrän odotetaan nousevan 370 miljoonaan vuoteen 2030 mennessä. Noin kolmanneksella potilaista munuaisten toiminta heikkenee lopulta progressiivisesti. Hoitamattomana nämä potilaat etenevät ESRD:hen 10 vuoden kuluessa tai kuolevat ennenaikaisesti sydän- ja verisuonikomplikaatioihin (joita esiintyy 10 kertaa useammin nefropatiaa sairastavilla diabeetikoilla kuin niillä, joilla ei ole ja yleensä väestö). Myös näiden potilaiden munuaiskorvaushoidon kustannukset - ja siihen liittyvien komplikaatioiden hoito - kasvavat asteittain.

Pysyvä mikroalbuminuria on ensimmäinen kliininen merkki munuaisten vajaatoiminnasta diabeetikoilla ja etenee selväksi proteinuriaksi 20–40 prosentissa tapauksista. 10–50 prosentilla proteinuriaa sairastavista potilaista kehittyy krooninen munuaissairaus, joka lopulta vaatii dialyysiä tai elinsiirtoa. Suurin huolenaihe on se, että 40–50 prosenttia tyypin 2 diabeetikoista, joilla on mikroalbuminuria, kuolee lopulta sydän- ja verisuonisairauksiin. Mikroalbuminurian kehittymisen ehkäiseminen (tai viivyttäminen) on siis keskeinen hoitotavoite renoprotectionissa ja mahdollisesti myös sydänsuojauksessa.

Laajamittaisessa satunnaistetussa tutkimuksessa, BErgamo NEphrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) -tutkimuksessa, havaittiin, että hoito ACE:n estäjillä trandolapriililla (joko yksinään tai yhdistettynä kalsiumkanavan salpaajaan verapamiiliin) vähensi merkittävästi mikroalbuminuriaa 1204 tyypin 2 diabetespotilaalla ja verenpainetauti, mutta normaali albumiinin erittyminen virtsaan verrattuna lumelääkkeeseen. Mikroalbuminuriaa ehkäisevä vaikutus ylitti pelkän verenpaineen muutoksiin perustuvat odotukset, eikä yhdistetty kalsiumkanavasalpaajahoito lisännyt sitä.

Tyypin 2 diabetesta ja mikro- tai makroalbuminuriaa sairastavilla potilailla tehdyt tutkimukset osoittavat selvästi, että ARB:illä voi olla renoprotektiivista vaikutusta, mutta tutkimukset, joissa arvioidaan angiotensiinireseptorin salpaajien (ARB) vaikutuksia mikroalbuminuriaan tyypin 2 diabeetikoilla, joilla on normaali albumiinin erittymisnopeus virtsaan. puuttuvat.

Toistaiseksi ei ole varmistettu, tehostuuko myönteinen vaikutus mikroalbuminurian kehittymistä vastaan, kun ACE:n estäjiä ja ARB-lääkkeitä annetaan yhdessä. Kuitenkin havainto, että yhdistetty ACE:n estäjä ja ARB-hoito tehokkaammin kuin yksittäisen lääkkeen RAS-salpaus vähensi albuminuriaa tai proteinuriaa tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla ja hidasti etenemistä ESRD:hen potilailla, joilla ei ole diabeettista kroonista nefropatiaa, viittaa siihen, että yhdistelmähoidon renoprotektiivinen vaikutus on parempi kuin yhden lääkkeen RAS-salpaus myös diabeetikoilla, joilla ei ole merkkejä munuaissairaudesta.

BENEDICT-tutkimuksen post hoc -analyysit havaitsivat, että korkean normaalin albuminuria lähtötilanteen arvioinnissa (määritelty albumiinin erittymisnopeudeksi virtsaan välillä 10 µg/min ja tutkimukseen pääsyn ylärajaan: 19 µg/min) oli vahvin lähtötilanteen ennustaja myöhempää kehitystä varten. mikroalbuminuriasta. Hoidon satunnaistamisesta huolimatta 69 potilaasta 271:stä (25,5 %), joilla oli korkea normaali albuminuria (albumiinin eritys virtsaan > 10 µg/min), eteni loppupisteeseen, kun taas vain 32 potilaalla 933:sta (3,4 %), joilla oli matala normaali albuminuria (<10 %). Näin ollen suuri osa tyypin 2 diabeetikoilla havaitusta ylimääräisestä mikroalbuminuriariskistä liittyy korkean normaalin albuminuriaan.

Lisäksi tällä kliinisellä tutkimuksella voi olla kliinistä merkitystä Italian kansalliselle terveyspalvelulle (SSN): kliiniseen käytäntöön sovellettaessa tulosten pitäisi auttaa vähentämään tyypin 2 diabeteksen munuais- ja kardiovaskulaarisia komplikaatioita ja niihin liittyviä hoitokustannuksia.

Tavoitteet Ensisijainen Arvioida, vähentääkö kaksois-RAS-salpaus vertailukelpoisessa verenpaineen hallinnassa yhdistelmähoidolla puolitetuilla annoksilla benatsepriilia (10 mg/vrk) ja valsartaania (160 mg/vrk) mikroalbuminuriaa tehokkaammin kuin yksittäinen RAS-salpaus. täydet annokset benatsepriilia (20 mg/vrk) annettuna yksinään suuren riskin potilaille, joilla on tyypin 2 diabetes, verenpainetauti ja korkea normaali albuminuria.

Toissijainen

• Sen arvioimiseksi, vähentääkö vertailukelpoisessa verenpaineen hallinnassa kaksois-RAS-salpaus yhdistelmähoidolla puolitetuilla annoksilla benatsepriilia (10 mg/vrk) ja valsartaania (160 mg/vrk) mikroalbuminuriaa tehokkaammin kuin valsartaani (320 mg/vrk) annetaan yksinään suuren riskin potilaille, joilla on tyypin 2 diabetes, verenpainetauti ja korkea normaali albuminuria.
• Sen arvioimiseksi, ovatko benatsepriili- ja valsartaanihoidon vaikutukset vertailukelpoisessa verenpaineen hallinnassa samanlaisia ​​vai tarjoaako vaihtoehtoisesti toinen kahdesta hoidosta ylivoimaisen suojaavan vaikutuksen mikroalbuminuriaa vastaan ​​edellä mainitussa tutkimuspopulaatiossa.
• Arvioidakseen kolmen tutkimushoidon vaikutusta kuolemaan johtavien ja ei-kuolemaan johtavien kardiovaskulaaristen tapahtumien ilmaantuvuuteen, regressioon matala-normaaliin albuminuriaan (albumiinin eritys virtsaan <7 µg/min), albuminuriaan (jota pidetään jatkuvana muuttujana), seerumin kreatiniiniin, lipidiprofiili ja GFR (edustavassa alaryhmässä);
• Arvioida suhdetta tutkimusryhmässä kokonaisuutena ja kussakin hoitoryhmässä munuaistulosmuuttujien (mukaan lukien mikroalbuminuria ja aikariippuvaiset albuminuriamuutokset) ja kuolemaan johtaneiden ja ei-kuolemaan johtavien kardiovaskulaaristen tapahtumien, saavutetun verenpaineen tai aineenvaihdunnan hallinnan ja munuaisten ja/tai kardiovaskulaaristen tulosmuuttujien sekä saavutetun albuminuria-vähenemisen tai jäännösseurantaalbuminurian ja munuais- ja/tai kardiovaskulaaristen tulosmuuttujien välillä.

Suunnittelu Tämä on monikeskus, prospektiivinen, satunnaistettu, avoin, sokea päätepiste (PROBE) -tutkimus 3 vuoden hoidosta puolitetuilla annoksilla benatsepriilia (10 mg/vrk) ja valsartaania (160 mg/vrk) annettuna yhdistelmänä, tai täydet annokset sekä benatsepriilia (20 mg/vrk) että valsartaania (320 mg/vrk) annettuna yksinään 1020 suostumukseen osallistuneelle yli 40-vuotiaalle potilaalle, joilla on tyypin 2 diabetes (WHO-kriteerit), seerumin kreatiniini <1,5 mg/dl, korkea normaali albuminuria (UAE >7 ja <20 µg/min vähintään kahdessa kolmesta yön yli virtsan keräyksestä), eikä erityisiä vasta-aiheita tutkimuslääkkeille. Ensisijainen tulosmuuttuja on mikroalbuminuria (UAE > 20 µg/min vähintään kahdessa kolmesta yön yli virtsan keräyksestä kahdessa peräkkäisessä käynnissä 2 kuukauden välein) ja ensisijainen vertailu tehdään benatsepriilin ja valsartaanin yhdistelmän ja pelkän benatsepriiliryhmän välillä. Analyysin havaitsemiskyky on 80 % (p=0,05, kaksipuolinen testi) 40 %:n ero mikroalbuminuriaa esiintyvissä tapauksissa.