Prévention de la microalbuminurie dans le diabète de type 2 (VARIETY)

La néphropathie du diabète de type 2 est la principale cause d'insuffisance rénale terminale (IRT) dans le monde. Selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), le diabète touche plus de 170 millions de personnes et, en raison du vieillissement progressif de la population, la vie- changements de style et le fardeau croissant de l'obésité, ce nombre devrait atteindre 370 millions d'ici 2030. Environ un tiers des personnes touchées finiront par avoir une détérioration progressive de la fonction rénale. Non traités, ces patients évoluent vers l'IRT dans les 10 ans ou meurent prématurément en raison de complications cardiovasculaires (qui sont 10 fois plus fréquentes chez les diabétiques avec néphropathie que chez ceux qui n'en ont pas et le général population). Les coûts de la thérapie de remplacement rénal de ces patients - et du traitement des complications associées - augmentent également progressivement.

La microalbuminurie persistante est le premier signe clinique de dysfonctionnement rénal chez les patients diabétiques et évolue vers une protéinurie manifeste dans 20 à 40 % des cas. Chez 10 à 50 % des patients atteints de protéinurie, une maladie rénale chronique se développe et nécessite finalement une dialyse ou une transplantation. Il est très préoccupant de constater que 40 à 50 % des patients diabétiques de type 2 atteints de microalbuminurie finissent par mourir d'une maladie cardiovasculaire. Ainsi, prévenir (ou retarder) le développement de la microalbuminurie est un objectif de traitement clé pour la rénoprotection et, éventuellement, pour la cardioprotection.

Un essai randomisé à grande échelle, le BErgamo NEphrologic DIabetes Complications Trial (BENEDICT) a révélé que le traitement par le trandolapril, un inhibiteur de l'ECA (soit seul, soit combiné au vérapamil, un inhibiteur des canaux calciques), réduisait significativement l'incidence de la microalbuminurie chez 1204 patients atteints de diabète de type 2 et l'hypertension, mais l'excrétion urinaire normale d'albumine, par rapport au placebo. L'effet de prévention de la microalbuminurie a dépassé les attentes basées uniquement sur les changements de la pression artérielle et n'a pas été amélioré par le traitement combiné par les inhibiteurs calciques.

Des études chez des patients atteints de diabète de type 2 et de micro- ou macro-albuminurie montrent clairement que les ARA peuvent avoir un effet rénoprotecteur, mais des essais évaluant les effets des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) sur l'incidence de la microalbuminurie chez des patients diabétiques de type 2 avec un taux d'excrétion urinaire d'albumine normal sont manquantes.

La question de savoir si l'effet bénéfique contre le développement de la microalbuminurie est amélioré lorsque les inhibiteurs de l'ECA et les ARA sont administrés en association n'est pas établie à ce jour. Cependant, le fait de découvrir que le traitement combiné par inhibiteur de l'ECA et ARA plus efficacement que le blocage du RAS par un seul médicament réduisait l'albuminurie ou la protéinurie chez les sujets atteints de diabète de type 2 et ralentissait la progression vers l'IRT chez ceux atteints de néphropathies chroniques non diabétiques, suggère que l'effet rénoprotecteur du traitement combiné pourrait être supérieure à celle du blocage médicamenteux unique du SRA également chez les patients diabétiques sans signe de maladie rénale.

Des analyses post-hoc de l'essai BENEDICT ont révélé qu'une albuminurie normale élevée lors de l'évaluation initiale (définie comme un taux d'excrétion urinaire d'albumine entre 10 µg/min et la limite supérieure d'entrée dans l'étude : 19 µg/min) était le meilleur prédicteur initial du développement ultérieur. de la microalbuminurie. En effet, quelle que soit la randomisation du traitement, 69 patients sur 271 (25,5 %) présentant une albuminurie normale élevée (excrétion urinaire d'albumine > 10 µg/min) ont progressé jusqu'au point final, contre seulement 32 patients sur 933 (3,4 %) présentant une albuminurie normale faible. (<10%). Ainsi, une grande partie du risque excédentaire de microalbuminurie observé chez les personnes atteintes de diabète de type 2 est associée à une albuminurie normale élevée.

De plus, cet essai clinique pourrait avoir une pertinence clinique pour le service national de santé italien (SSN) : appliqués à la pratique clinique, les résultats devraient aider à réduire les complications rénales et cardiovasculaires et les coûts de traitement associés, du diabète de type 2.

Objectifs Principal Évaluer si, à contrôle comparable de la pression artérielle, le double blocage du RAS associé à un traitement combiné avec des doses réduites de moitié de bénazépril (10 mg/jour) et de valsartan (160 mg/jour) réduit l'incidence de la microalbuminurie plus efficacement que le blocage du RAS par un seul médicament en doses complètes de bénazépril (20 mg/jour) administrées seules chez des patients à haut risque atteints de diabète de type 2, d'hypertension et d'albuminurie normale élevée.

Secondaire

• Évaluer si, à contrôle tensionnel comparable, le double blocage du RAS associé à un traitement combiné avec des doses réduites de moitié de bénazépril (10 mg/jour) et de valsartan (160 mg/jour) réduit l'incidence de la microalbuminurie plus efficacement que le valsartan (320 mg/jour) administré seul chez les patients à haut risque atteints de diabète de type 2, d'hypertension et d'albuminurie normale élevée.
• Évaluer si, à contrôle tensionnel comparable, les effets du traitement par le bénazépril et le valsartan sont similaires ou si, alternativement, l'un des deux traitements offre un effet protecteur supérieur contre le développement de la microalbuminurie dans la population étudiée ci-dessus.
• Évaluer les effets des trois traitements à l'étude sur l'incidence des événements cardiovasculaires mortels et non mortels, la régression vers une albuminurie basse-normale (excrétion urinaire d'albumine < 7 µg/min), l'albuminurie (considérée comme une variable continue), la créatininémie, profil lipidique et DFG (dans un sous-groupe représentatif) ;
• Évaluer les relations, dans le groupe d'étude dans son ensemble et au sein de chaque groupe de traitement, entre les variables de résultats rénaux (y compris la microalbuminurie et les changements dépendant du temps de l'albuminurie) et les événements cardiovasculaires mortels et non mortels, entre la pression artérielle atteinte ou le contrôle métabolique et variables de résultats rénaux et/ou cardiovasculaires et entre la réduction de l'albuminurie atteinte ou l'albuminurie résiduelle de suivi et les variables de résultats rénaux et/ou cardiovasculaires.

Conception Il s'agira d'un essai multicentrique, prospectif, randomisé, ouvert et en aveugle (PROBE) d'un traitement de 3 ans avec des doses réduites de moitié de bénazépril (10 mg/jour) et de valsartan (160 mg/jour) administrés en association, ou des doses complètes de bénazépril (20 mg/jour) ou de valsartan (320 mg/jour) administrées seules chez 1 020 patients consentants âgés de plus de 40 ans, atteints de diabète de type 2 (critères OMS), de créatinine sérique < 1,5 mg/dl, de albuminurie normale (EAU > 7 et < 20 µg/min dans au moins 2 des 3 collectes d'urine d'une nuit) et aucune contre-indication spécifique aux médicaments à l'étude. La variable de résultat principale sera la microalbuminurie (EAU > 20 µg/min dans au moins 2 des 3 collectes d'urine pendant la nuit lors de deux visites consécutives à 2 mois d'intervalle) et la comparaison principale portera sur les groupes combinés bénazépril plus valsartan et bénazépril seul. L'analyse aura une puissance de détection de 80 % (p=0,05, test bilatéral) une différence de 40 % dans l'incidence de la microalbuminurie.