Zapobieganie mikroalbuminurii w cukrzycy typu 2 (VARIETY)

Nefropatia cukrzycy typu 2 jest główną przyczyną schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) na świecie. Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) cukrzyca dotyka ponad 170 milionów ludzi, a ze względu na postępujące starzenie się populacji życie- modyfikacje stylu i rosnące obciążenie otyłością, oczekuje się, że liczba ta wzrośnie do 370 milionów do 2030 roku. U około jednej trzeciej osób dotkniętych tym schorzeniem dochodzi ostatecznie do stopniowego pogorszenia czynności nerek. Nieleczeni pacjenci ci przechodzą do ESRD w ciągu 10 lat lub umierają przedwcześnie z powodu powikłań sercowo-naczyniowych (które występują 10-krotnie częściej u chorych na cukrzycę z nefropatią niż u osób bez niej i ogólnie populacja). Koszty terapii nerkozastępczej u tych pacjentów – i leczenia związanych z nią powikłań – również stopniowo rosną.

Utrzymująca się mikroalbuminuria jest pierwszym klinicznym objawem dysfunkcji nerek u pacjentów z cukrzycą i w 20-40% przypadków przechodzi w jawny białkomocz. U 10 do 50 procent pacjentów z białkomoczem rozwija się przewlekła choroba nerek, która ostatecznie wymaga dializy lub przeszczepu. Co bardzo niepokojące, 40 do 50 procent pacjentów z cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią ostatecznie umiera z powodu chorób układu krążenia. Tak więc zapobieganie (lub opóźnianie) rozwoju mikroalbuminurii jest kluczowym celem leczenia w celu ochrony renoprotekcji i prawdopodobnie kardioprotekcji.

W dużym randomizowanym badaniu BErgamo NEphrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) stwierdzono, że leczenie trandolaprylem będącym inhibitorem ACE (w monoterapii lub w skojarzeniu z blokerem kanału wapniowego werapamilem) znacznie zmniejszyło częstość występowania mikroalbuminurii u 1204 pacjentów z cukrzycą typu 2 i nadciśnienie tętnicze, ale wydalanie albumin z moczem było prawidłowe w porównaniu z placebo. Efekt zapobiegania mikroalbuminurii przekroczył oczekiwania oparte na samych zmianach ciśnienia krwi i nie został wzmocniony przez skojarzoną terapię blokerami kanałów wapniowych.

Badania przeprowadzone na pacjentach z cukrzycą typu 2 i mikro- lub makroalbuminurią wyraźnie pokazują, że ARB mogą mieć działanie ochronne na nerki, ale badania oceniające wpływ blokerów receptora angiotensyny (ARB) na częstość występowania mikroalbuminurii u pacjentów z cukrzycą typu 2 z prawidłowym wskaźnikiem wydalania albumin z moczem brakuje.

Jak dotąd nie ustalono, czy korzystny wpływ na rozwój mikroalbuminurii jest wzmocniony, gdy inhibitory ACE i ARB są podawane w skojarzeniu. Jednak odkrycie, że skojarzona terapia inhibitorem ACE i ARB skuteczniej niż blokada RAS pojedynczym lekiem zmniejszała albuminurię lub białkomocz u pacjentów z cukrzycą typu 2 i spowalniała progresję do ESRD u osób z przewlekłymi nefropatiami niezwiązanymi z cukrzycą, sugeruje, że ochronne działanie terapii skojarzonej może być lepsze niż pojedyncza blokada RAS również u pacjentów z cukrzycą bez objawów choroby nerek.

Analizy post hoc badania BENEDICT wykazały, że wysoki prawidłowy poziom albuminurii w ocenie wyjściowej (zdefiniowany jako szybkość wydalania albuminy z moczem między 10 µg/min a górną granicą włączenia do badania: 19 µg/min) był najsilniejszym wyjściowym czynnikiem prognostycznym późniejszego rozwoju mikroalbuminurii. Rzeczywiście, niezależnie od randomizacji leczenia, u 69 z 271 (25,5%) pacjentów z albuminurią o wysokiej prawidłowej wartości (wydalanie albuminy z moczem >10 µg/min) doszło do progresji do punktu końcowego, w porównaniu do zaledwie 32 z 933 (3,4%) pacjentów z albuminurią o niskiej wartości prawidłowej (<10%). Tak więc duża część zwiększonego ryzyka mikroalbuminurii obserwowanego u osób z cukrzycą typu 2 jest związana z albuminurią o wysokiej normie.

Ponadto to badanie kliniczne może mieć znaczenie kliniczne dla włoskiej Narodowej Służby Zdrowia (SSN): zastosowane w praktyce klinicznej wyniki powinny pomóc w zmniejszeniu powikłań nerkowych i sercowo-naczyniowych oraz związanych z nimi kosztów leczenia cukrzycy typu 2.

Cele Podstawowe Ocena, czy przy porównywalnej kontroli ciśnienia tętniczego podwójna blokada RAS z terapią skojarzoną z zastosowaniem zmniejszonych o połowę dawek benazeprilu (10 mg/dobę) i walsartanu (160 mg/dobę) skuteczniej zmniejsza częstość mikroalbuminurii niż blokada RAS pojedynczą pełnych dawek benazeprilu (20 mg/dobę) w monoterapii u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka z cukrzycą typu 2, nadciśnieniem tętniczym i albuminurią w normie.

Wtórny

• Ocena, czy przy porównywalnej kontroli ciśnienia krwi podwójna blokada RAS z terapią skojarzoną z zastosowaniem zmniejszonych o połowę dawek benazeprilu (10 mg/dobę) i walsartanu (160 mg/dobę) skuteczniej zmniejsza częstość mikroalbuminurii niż walsartan (320 mg/dobę) podawany w monoterapii pacjentom z grupy wysokiego ryzyka z cukrzycą typu 2, nadciśnieniem tętniczym i albuminurią o wysokiej normie.
• Ocena, czy przy porównywalnej kontroli ciśnienia krwi efekty leczenia benazeprilem i walsartanem są podobne lub czy alternatywnie jedno z dwóch zabiegów zapewnia lepsze działanie ochronne przed rozwojem mikroalbuminurii w powyższej badanej populacji.
• Aby ocenić wpływ trzech badanych terapii na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych zakończonych i niezakończonych zgonem, regresję albuminurii do niskiej normy (wydalanie albuminy z moczem <7 µg/min), albuminurię (uważaną za zmienną ciągłą), stężenie kreatyniny w surowicy, profil lipidowy i GFR (w reprezentatywnej podgrupie);
• Aby ocenić zależności, w grupie badanej jako całości i w każdej grupie leczonej, między zmiennymi wyników leczenia nerek (w tym mikroalbuminurią i zależnymi od czasu zmianami albuminurii) a śmiertelnymi i niezakończonymi zgonem zdarzeniami sercowo-naczyniowymi, między osiągniętym ciśnieniem krwi lub kontrolą metaboliczną a nerkowych i/lub sercowo-naczyniowych zmiennych końcowych oraz między osiągniętym zmniejszeniem albuminurii lub resztkową albuminurią a zmiennymi końcowymi nerkowymi i/lub sercowo-naczyniowymi.

Projekt Będzie to wieloośrodkowe, prospektywne, randomizowane, otwarte badanie z zaślepionym punktem końcowym (SONDA) obejmujące 3-letnie leczenie zmniejszonymi o połowę dawkami benazeprilu (10 mg/dobę) i walsartanu (160 mg/dobę) podawanych w skojarzeniu lub pełne dawki zarówno benazeprilu (20 mg/d), jak i walsartanu (320 mg/d) w monoterapii u 1020 wyrażających zgodę pacjentów w wieku >40 lat z cukrzycą typu 2 (kryteria WHO), kreatyniną w surowicy prawidłowa albuminuria (UAE >7 i <20 µg/min w co najmniej 2 z 3 nocnych zbiórek moczu) i brak specyficznych przeciwwskazań do stosowania badanych leków. Pierwszorzędową zmienną wyniku będzie mikroalbuminuria (UAE > 20 µg/min w co najmniej 2 z 3 nocnych zbiórek moczu podczas dwóch kolejnych wizyt w odstępie 2 miesięcy), a głównym porównaniem będzie między grupami otrzymującymi skojarzony benazepryl i walsartan oraz sam benazepryl. Analiza będzie miała 80% moc wykrywania (p=0,05, test dwustronny) 40% różnicy w częstości występowania mikroalbuminurii.