Forebyggelse af mikroalbuminuri i type 2-diabetes (VARIETY)

Nefropati af type 2-diabetes er den førende årsag til nyresygdom i slutstadiet (ESRD) i verden. Ifølge Verdenssundhedsorganisationen (WHO) påvirker diabetes over 170 millioner mennesker, og på grund af den progressive aldring af befolkningen, liv- stilændringer og stigende byrde af fedme, forventes dette tal at stige til 370 millioner i 2030. Omkring en tredjedel af de ramte vil i sidste ende have en progressiv forringelse af nyrefunktionen. Ubehandlet udvikler disse patienter sig til ESRD inden for 10 år eller dør for tidligt på grund af kardiovaskulære komplikationer (der er 10 gange hyppigere hos diabetikere med nefropati end hos dem uden og den generelle befolkning). Omkostningerne til nyreerstatningsbehandling af disse patienter - og til behandling af relaterede komplikationer - stiger også gradvist.

Vedvarende mikroalbuminuri er det første kliniske tegn på nyreinsufficiens hos diabetespatienter og udvikler sig til åbenlys proteinuri i 20 til 40 procent af tilfældene. Hos 10 til 50 procent af patienterne med proteinuri udvikles kronisk nyresygdom, som i sidste ende kræver dialyse eller transplantation. Af stor bekymring dør 40 til 50 procent af type 2-diabetespatienter med mikroalbuminuri til sidst af hjerte-kar-sygdom. Derfor er forebyggelse (eller forsinkelse af) udviklingen af ​​mikroalbuminuri et centralt behandlingsmål for renobeskyttelse og muligvis for kardiobeskyttelse.

En storstilet randomiseret undersøgelse, BErgamo NEphrologic DIabetes Complications Trial (BENEDICT), fandt, at behandling med ACE-hæmmeren trandolapril (enten alene eller kombineret med calciumkanalblokkeren verapamil) signifikant reducerede forekomsten af ​​mikroalbuminuri hos 1204 patienter med type 2-diabetes og hypertension, men normal albuminudskillelse i urinen sammenlignet med placebo. Effekten af ​​at forhindre mikroalbuminuri oversteg forventningerne baseret på ændringer i blodtrykket alene og blev ikke forstærket af kombineret calciumkanalblokkerbehandling.

Undersøgelser af patienter med type 2-diabetes og mikro- eller makroalbuminuri viser tydeligt, at ARB'er kan have renobeskyttende effekt, men forsøg, der evaluerer virkningen af ​​angiotensinreceptorblokkere (ARB'er) på forekomsten af ​​mikroalbuminuri hos type 2-diabetespatienter med normal albuminudskillelseshastighed i urinen mangler.

Hvorvidt den gavnlige effekt mod udvikling af mikroalbuminuri forstærkes, når ACE-hæmmere og ARB'er gives i kombination, er endnu ikke fastlagt. Men at opdage, at kombineret ACE-hæmmer og ARB-behandling mere effektivt end enkelt lægemiddel-RAS-blokade reducerede albuminuri eller proteinuri hos personer med type 2-diabetes og bremsede progression til ESRD hos dem med ikke-diabetiske kroniske nefropatier, tyder på, at den genbeskyttende effekt af kombineret terapi kunne være overlegen end blokade af enkelt lægemiddel af RAS også hos diabetespatienter uden tegn på nyresygdom.

Post hoc-analyser af BENEDICT-studiet viste, at høj-normal albuminuri ved baseline-evaluering (defineret som en urinal albuminudskillelseshastighed mellem 10 µg/min og den øvre grænse for undersøgelsesindgang: 19 µg/min) var den stærkeste baseline-prædiktor for efterfølgende udvikling af mikroalbuminuri. Uanset behandlingsrandomisering udviklede 69 af 271 (25,5 %) patienter med høj-normal albuminuri (urinalbuminudskillelse >10 µg/min) sig til slutpunktet sammenlignet med kun 32 ud af 933 (3,4 %) med lav-normal albuminuri (<10%). Således er en stor del af den overskydende risiko for mikroalbuminuri observeret hos personer med type 2-diabetes forbundet med høj-normal albuminuri.

Derudover kan dette kliniske forsøg have en klinisk relevans for den italienske nationale sundhedstjeneste (SSN): anvendt på klinisk praksis skulle resultaterne hjælpe med at reducere nyre- og kardiovaskulære komplikationer og relaterede behandlingsomkostninger af type 2-diabetes.

Mål Primært At evaluere om, ved sammenlignelig blodtrykskontrol, dobbelt RAS blokade med kombineret behandling med halverede doser af benazepril (10 mg/dag) og valsartan (160 mg/dag) reducerer forekomsten af ​​mikroalbuminuri mere effektivt end enkelt lægemiddel RAS blokade ved at fulde doser af benazepril (20 mg/dag) givet alene til højrisikopatienter med type 2-diabetes, hypertension og høj normal albuminuri.

Sekundær

• For at vurdere om, ved sammenlignelig blodtrykskontrol, dobbelt RAS-blokade med kombineret behandling med halverede doser af benazepril (10 mg/dag) og valsartan (160 mg/dag) reducerer forekomsten af ​​mikroalbuminuri mere effektivt end valsartan (320 mg/dag) givet alene til højrisikopatienter med type 2-diabetes, hypertension og høj normal albuminuri.
• For at vurdere, om virkningerne af benazepril- og valsartanbehandling ved sammenlignelig blodtrykskontrol er ens, eller om alternativt en af ​​de to behandlinger tilbyder en overlegen beskyttende effekt mod udvikling af mikroalbuminuri i ovennævnte undersøgelsespopulation.
• For at evaluere virkningen af ​​de tre undersøgelsesbehandlinger på forekomsten af ​​fatale og ikke-dødelige kardiovaskulære hændelser, regression til lav-normal albuminuri (urinalbuminudskillelse <7 µg/min), albuminuri (betragtet som en kontinuerlig variabel), serumkreatinin, lipidprofil og GFR (i en repræsentativ undergruppe);
• At vurdere sammenhængen, i undersøgelsesgruppen som helhed og inden for hver behandlingsgruppe, mellem nyreudfaldsvariabler (herunder mikroalbuminuri og tidsafhængige ændringer i albuminuri) og fatale og ikke-dødelige kardiovaskulære hændelser, mellem opnået blodtryk eller metabolisk kontrol og nyre- og/eller kardiovaskulære udfaldsvariable og mellem opnået albuminuri-reduktion eller resterende opfølgende albuminuri og renale og/eller kardiovaskulære udfaldsvariable.

Design Dette vil være et multicenter, prospektivt, randomiseret, åbent, blindt endepunkt (PROBE) forsøg med 3-årig behandling med halverede doser af benazepril (10 mg/dag) og valsartan (160 mg/dag) givet i kombination, eller fulde doser af både benazepril (20 mg/dag) eller valsartan (320 mg/dag) givet alene til 1020 samtykkende patienter >40 år gamle, med type 2-diabetes (WHO-kriterier), serumkreatinin <1,5 mg/dl, høj- normal albuminuri (UAE >7 og <20 µg/min i mindst 2 ud af 3 urinopsamlinger natten over), og ingen specifikke kontraindikationer til undersøgelseslægemidlerne. Den primære udfaldsvariabel vil være mikroalbuminuri (UAE > 20 µg/min i mindst 2 ud af 3 urinopsamlinger natten over i to på hinanden følgende besøg med 2 måneders mellemrum), og den primære sammenligning vil være mellem den kombinerede benazepril plus valsartan og grupperne alene med benazepril. Analysen vil have en effekt på 80 % til at detektere (p=0,05, to-side test) en 40 % forskel i forekomsten af ​​mikroalbuminuri.