Prevence mikroalbuminurie u diabetu 2 (VARIETY)

Nefropatie diabetu 2. typu je hlavní příčinou konečného stádia renálního onemocnění (ESRD) na světě. Podle Světové zdravotnické organizace (WHO) postihuje diabetes více než 170 milionů lidí a vzhledem k postupujícímu stárnutí populace je život úpravy stylu a rostoucí zátěž obezitou, očekává se, že toto číslo do roku 2030 vzroste na 370 milionů. Asi u jedné třetiny postižených dojde nakonec k progresivnímu zhoršování renálních funkcí. Neléčení tito pacienti progredují do ESRD do 10 let nebo předčasně zemřou na kardiovaskulární komplikace (které jsou 10krát častější u diabetiků s nefropatií než u pacientů bez a obecně populace). Náklady na renální substituční terapii těchto pacientů - a na léčbu souvisejících komplikací - také progresivně rostou.

Přetrvávající mikroalbuminurie je prvním klinickým příznakem renální dysfunkce u diabetických pacientů a ve 20 až 40 procentech případů progreduje do zjevné proteinurie. U 10 až 50 procent pacientů s proteinurií se rozvine chronické onemocnění ledvin, které nakonec vyžaduje dialýzu nebo transplantaci. Velmi znepokojivé je, že 40 až 50 procent pacientů s diabetem 2. typu s mikroalbuminurií nakonec zemře na kardiovaskulární onemocnění. Prevence (nebo oddálení) rozvoje mikroalbuminurie je tedy klíčovým léčebným cílem pro renoprotekci a případně pro kardioprotekci.

Rozsáhlá randomizovaná studie BErgamo NEphrologic DIabetes Complications Trial (BENEDICT) zjistila, že léčba ACE-inhibitorem trandolaprilem (buď samotným nebo v kombinaci s blokátorem kalciových kanálů verapamilem) významně snížila výskyt mikroalbuminurie u 1204 pacientů s diabetem 2. hypertenze, ale normální vylučování albuminu močí ve srovnání s placebem. Účinek prevence mikroalbuminurie překonal očekávání na základě změn samotného krevního tlaku a nebyl posílen kombinovanou terapií blokátory kalciových kanálů.

Studie u pacientů s diabetem 2. typu a mikro- nebo makroalbuminurií jasně ukazují, že ARB mohou mít renoprotektivní účinek, ale studie hodnotící účinky blokátorů receptorů pro angiotenzin (ARB) na výskyt mikroalbuminurie u pacientů s diabetem 2. typu s normální rychlostí vylučování albuminu močí chybí.

Zda se příznivý účinek proti rozvoji mikroalbuminurie zvyšuje při kombinaci ACE inhibitorů a ARB, není dosud stanoveno. Nicméně zjištění, že kombinovaná terapie inhibitorem ACE a ARB účinněji než blokáda RAS jedním lékem snížila albuminurii nebo proteinurii u subjektů s diabetem 2. typu a zpomalila progresi do ESRD u pacientů s nediabetickými chronickými nefropatiemi, naznačuje, že renoprotektivní účinek kombinované terapie by mohl být lepší než blokáda RAS jedním lékem také u diabetických pacientů bez známek onemocnění ledvin.

Post hoc analýzy studie BENEDICT zjistily, že vysoce normální albuminurie při výchozím hodnocení (definovaná jako rychlost vylučování albuminu močí mezi 10 µg/min a horní hranicí pro vstup do studie: 19 µg/min) byla nejsilnějším výchozím prediktorem následného vývoje. mikroalbuminurie. Bez ohledu na randomizaci léčby skutečně 69 z 271 (25,5 %) pacientů s vysokou normální albuminurií (vylučování albuminu močí >10 µg/min) progredovalo do koncového bodu ve srovnání s pouze 32 z 933 (3,4 %) s nízkou normální albuminurií (<10 %). Velká část nadměrného rizika mikroalbuminurie pozorovaného u lidí s diabetem 2. typu je tedy spojena s vysokou normální albuminurií.

Kromě toho může mít tato klinická studie klinický význam pro italskou národní zdravotnickou službu (SSN): výsledky v klinické praxi by měly pomoci snížit renální a kardiovaskulární komplikace a související náklady na léčbu diabetu 2. typu.

Cíle Primární Zhodnotit, zda při srovnatelné kontrole krevního tlaku duální blokáda RAS s kombinovanou terapií polovičními dávkami benazeprilu (10 mg/den) a valsartanu (160 mg/den) snižuje výskyt mikroalbuminurie účinněji než blokáda RAS jedním lékem. plné dávky benazeprilu (20 mg/den) podávané samostatně u vysoce rizikových pacientů s diabetem 2. typu, hypertenzí a vysokou normální albuminurií.

Sekundární

• Zhodnotit, zda při srovnatelné kontrole krevního tlaku duální blokáda RAS s kombinovanou terapií polovičními dávkami benazeprilu (10 mg/den) a valsartanu (160 mg/den) snižuje výskyt mikroalbuminurie účinněji než valsartan (320 mg/den) podávaný samostatně u vysoce rizikových pacientů s diabetem 2. typu, hypertenzí a vysokou normální albuminurií.
• Vyhodnotit, zda při srovnatelné kontrole krevního tlaku jsou účinky léčby benazeprilem a valsartanem podobné, nebo zda alternativně jedna ze dvou léčeb nabízí lepší ochranný účinek proti rozvoji mikroalbuminurie u výše uvedené studované populace.
• K vyhodnocení účinků tří studijních léčeb na incidenci fatálních a nefatálních kardiovaskulárních příhod, regresi k nízké normální albuminurii (vylučování albuminu močí <7 µg/min), albuminurii (považovanou za kontinuální proměnnou), sérový kreatinin, lipidový profil a GFR (v reprezentativní podskupině);
• Posoudit vztahy ve studijní skupině jako celku a v rámci každé léčebné skupiny mezi proměnnými renálního výsledku (včetně mikroalbuminurie a časově závislých změn albuminurie) a fatálními a nefatálními kardiovaskulárními příhodami, mezi dosaženým krevním tlakem nebo metabolickou kontrolou a renální a/nebo kardiovaskulární výsledné proměnné a mezi dosaženým snížením albuminurie nebo reziduální následnou albuminurií a renálními a/nebo kardiovaskulárními výslednými proměnnými.

Design Půjde o multicentrickou, prospektivní, randomizovanou, otevřenou studii se zaslepeným koncovým bodem (PROBE) 3leté léčby polovičními dávkami benazeprilu (10 mg/den) a valsartanu (160 mg/den) podávanými v kombinaci, popř. plné dávky benazeprilu (20 mg/den) nebo valsartanu (320 mg/den) podávané samostatně u 1020 souhlasných pacientů starších 40 let s diabetem 2. typu (kritéria WHO), sérovým kreatininem <1,5 mg/dl, vysokým normální albuminurie (UAE >7 a <20 µg/min při alespoň 2 ze 3 odběrů moči přes noc) a žádné specifické kontraindikace pro studované léky. Primární výslednou proměnnou bude mikroalbuminurie (UAE > 20 µg/min při alespoň 2 ze 3 nočních odběrů moči ve dvou po sobě jdoucích návštěvách s odstupem 2 měsíců) a primární srovnání bude mezi skupinami s kombinací benazeprilu plus valsartan a samotným benazeprilem. Analýza bude mít 80% schopnost detekovat (p=0,05, dvoustranný test) 40% rozdíl ve výskytu mikroalbuminurie.