Prevenção da microalbuminúria no diabetes tipo 2 (VARIETY)

A nefropatia do diabetes tipo 2 é a principal causa de doença renal terminal (DRCT) no mundo. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), o diabetes afeta mais de 170 milhões de pessoas e, devido ao envelhecimento progressivo da população, afeta a vida modificações de estilo e aumento da carga de obesidade, esse número deve aumentar para 370 milhões até 2030. Cerca de um terço dos afetados acabará por ter deterioração progressiva da função renal Se não forem tratados, esses pacientes evoluem para insuficiência renal terminal em 10 anos ou morrem prematuramente devido a complicações cardiovasculares (que são 10 vezes mais frequentes em diabéticos com nefropatia do que naqueles sem nefropatia e a doença geral população). Os custos para a terapia renal substitutiva desses pacientes - e para o tratamento de complicações relacionadas - também estão aumentando progressivamente.

A microalbuminúria persistente é o primeiro sinal clínico de disfunção renal em pacientes diabéticos e progride para proteinúria evidente em 20 a 40 por cento dos casos. Em 10 a 50% dos pacientes com proteinúria, desenvolve-se doença renal crônica que, por fim, requer diálise ou transplante. De grande preocupação, 40 a 50 por cento dos pacientes diabéticos tipo 2 com microalbuminúria eventualmente morrem de doença cardiovascular. Assim, prevenir (ou retardar) o desenvolvimento de microalbuminúria é um objetivo chave do tratamento para renoproteção e, possivelmente, para cardioproteção.

Um estudo randomizado de larga escala, o BErgamo NEphrologic DIabetes Complications Trial (BENEDICT) constatou que o tratamento com o inibidor da ECA trandolapril (sozinho ou combinado com o bloqueador dos canais de cálcio verapamil) reduziu significativamente a incidência de microalbuminúria em 1.204 pacientes com diabetes tipo 2 e hipertensão, mas excreção normal de albumina urinária, em comparação com placebo. O efeito da prevenção da microalbuminúria excedeu as expectativas com base apenas nas alterações da pressão arterial e não foi intensificado pela terapia combinada com bloqueadores dos canais de cálcio.

Estudos em pacientes com diabetes tipo 2 e micro ou macroalbuminúria mostram claramente que os BRAs podem ter efeito renoprotetor, mas estudos avaliando os efeitos dos bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRAs) na incidência de microalbuminúria em pacientes diabéticos tipo 2 com taxa de excreção urinária de albumina normal estão faltando.

Ainda não está estabelecido se o efeito benéfico contra o desenvolvimento de microalbuminúria é aumentado quando os inibidores da ECA e BRAs são administrados em combinação. No entanto, constatar que a combinação de inibidores da ECA e terapia ARB de forma mais eficaz do que o bloqueio de RAS com um único medicamento reduziu a albuminúria ou proteinúria em indivíduos com diabetes tipo 2 e retardou a progressão para ESRD naqueles com nefropatias crônicas não diabéticas, sugere que o efeito renoprotetor da terapia combinada poderia ser superior ao bloqueio do SRA por droga única também em pacientes diabéticos sem evidência de doença renal.

Análises post hoc do estudo BENEDICT descobriram que a albuminúria normal alta na avaliação inicial (definida como uma taxa de excreção urinária de albumina entre 10 µg/min e o limite superior para entrada no estudo: 19 µg/min) foi o preditor basal mais forte de desenvolvimento subsequente de microalbuminúria. De fato, independentemente da randomização do tratamento, 69 de 271 (25,5%) pacientes com albuminúria normal alta (excreção urinária de albumina >10µg/min) progrediram para o ponto final em comparação com apenas 32 de 933 (3,4%) com albuminúria normal baixa (<10%). Assim, grande parte do risco excessivo de microalbuminúria observado em pessoas com diabetes tipo 2 está associada à albuminúria normal alta.

Além disso, este ensaio clínico pode ter uma relevância clínica para o Serviço Nacional de Saúde italiano (SSN): aplicados à prática clínica, os resultados devem ajudar na redução de complicações renais e cardiovasculares e custos de tratamento relacionados, do diabetes tipo 2.

Objetivos Primários Avaliar se, com controle pressórico comparável, o bloqueio duplo do SRA com terapia combinada com doses reduzidas de benazepril (10 mg/dia) e valsartan (160 mg/dia) reduz a incidência de microalbuminúria de forma mais eficaz do que o bloqueio do SRA com um único fármaco doses completas de benazepril (20 mg/dia) administradas isoladamente em pacientes de alto risco com diabetes tipo 2, hipertensão e albuminúria normal alta.

Secundário

• Avaliar se, em controle pressórico comparável, o bloqueio duplo do SRA com terapia combinada com doses reduzidas de benazepril (10 mg/dia) e valsartan (160 mg/dia) reduz a incidência de microalbuminúria de forma mais eficaz do que valsartan (320 mg/dia) administrado isoladamente em pacientes de alto risco com diabetes tipo 2, hipertensão e albuminúria normal alta.
• Avaliar se, no controle comparável da pressão arterial, os efeitos da terapia com benazepril e valsartan são semelhantes ou se, alternativamente, um dos dois tratamentos oferece um efeito protetor superior contra o desenvolvimento de microalbuminúria na população do estudo acima.
• Avaliar os efeitos dos três tratamentos do estudo na incidência de eventos cardiovasculares fatais e não fatais, regressão à albuminúria normal baixa (excreção urinária de albumina <7 µg/min), albuminúria (considerada como uma variável contínua), creatinina sérica, perfil lipídico e TFG (em um subgrupo representativo);
• Avaliar as relações, no grupo de estudo como um todo e dentro de cada grupo de tratamento, entre as variáveis ​​de desfecho renal (incluindo microalbuminúria e alterações dependentes do tempo na albuminúria) e eventos cardiovasculares fatais e não fatais, entre a pressão arterial alcançada ou o controle metabólico e variáveis ​​de resultado renal e/ou cardiovascular e entre redução de albuminúria alcançada ou albuminúria residual de acompanhamento e variáveis ​​de resultado renal e/ou cardiovascular.

Projeto Este será um estudo multicêntrico, prospectivo, randomizado, aberto, cego (PROBE) de tratamento de 3 anos com doses reduzidas de benazepril (10 mg/dia) e valsartan (160 mg/dia) administrados em combinação, ou doses completas de benazepril (20 mg/dia) ou valsartan (320 mg/dia) administradas isoladamente em 1.020 pacientes consentidos >40 anos de idade, com diabetes tipo 2 (critérios da OMS), creatinina sérica <1,5 mg/dl, alta albuminúria normal (EAU >7 e <20 µg/min em pelo menos 2 de 3 coletas noturnas de urina) e sem contraindicações específicas para os medicamentos do estudo. A variável de desfecho primário será microalbuminúria (EAU > 20µg/min em pelo menos 2 de 3 coletas noturnas de urina em duas visitas consecutivas com intervalo de 2 meses) e a comparação primária será entre os grupos combinados de benazepril mais valsartan e benazepril sozinho. A análise terá um poder de detecção de 80% (p=0,05, teste bilateral) uma diferença de 40% na incidência de microalbuminúria.