Профилактика микроальбуминурии при диабете 2 типа (VARIETY)

Нефропатия при сахарном диабете 2 типа является ведущей причиной терминальной стадии почечной недостаточности (ТХПН) в мире. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), диабетом страдают более 170 миллионов человек, и в связи с прогрессирующим старением населения жизнь модификаций стиля и растущего бремени ожирения, ожидается, что к 2030 году это число вырастет до 370 миллионов. Примерно у одной трети больных в конечном итоге будет прогрессировать ухудшение функции почек. Без лечения у этих пациентов в течение 10 лет развивается терминальная почечная недостаточность или они преждевременно умирают из-за сердечно-сосудистых осложнений (которые в 10 раз чаще встречаются у диабетиков с нефропатией, чем у больных без нее, и при общем заболевании). Население). Затраты на заместительную почечную терапию у этих пациентов и на лечение связанных с ней осложнений также прогрессивно возрастают.

Персистирующая микроальбуминурия является первым клиническим признаком почечной дисфункции у больных сахарным диабетом и прогрессирует до явной протеинурии в 20-40% случаев. У 10–50% пациентов с протеинурией развивается хроническая болезнь почек, которая в конечном итоге требует диализа или трансплантации. Серьезную озабоченность вызывает тот факт, что от 40 до 50 процентов пациентов с диабетом 2 типа с микроальбуминурией в конечном итоге умирают от сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, предотвращение (или отсрочка) развития микроальбуминурии является ключевой целью лечения нефропротекции и, возможно, кардиопротекции.

Крупномасштабное рандомизированное исследование BERgamo NEphrologic DIabetes Complications Trial (BENEDICT) показало, что лечение ингибитором АПФ трандолаприлом (самостоятельно или в сочетании с блокатором кальциевых каналов верапамилом) значительно снижает частоту микроальбуминурии у 1204 пациентов с диабетом 2 типа и артериальная гипертензия, но нормальная экскреция альбумина с мочой по сравнению с плацебо. Эффект предотвращения микроальбуминурии превзошел ожидания, основанные только на изменениях артериального давления, и не был усилен комбинированной терапией блокаторами кальциевых каналов.

Исследования у пациентов с диабетом 2 типа и микро- или макроальбуминурией ясно показывают, что БРА могут оказывать ренопротекторное действие, но исследования, оценивающие влияние блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) на частоту возникновения микроальбуминурии у пациентов с диабетом 2 типа с нормальной скоростью экскреции альбумина с мочой не хватает.

До сих пор не установлено, усиливается ли благоприятный эффект против развития микроальбуминурии при комбинированном применении ингибиторов АПФ и БРА. Однако обнаружение того, что комбинированная терапия ингибитором АПФ и БРА более эффективно, чем блокада РАС одним препаратом, снижает альбуминурию или протеинурию у пациентов с диабетом 2 типа и замедляет прогрессирование терминальной почечной недостаточности у пациентов с недиабетическими хроническими нефропатиями, позволяет предположить, что ренопротекторный эффект комбинированной терапии может превосходит моноблокаду РАС даже у больных сахарным диабетом без признаков почечной недостаточности.

Апостериорный анализ исследования BENEDICT показал, что высокая нормальная альбуминурия при исходной оценке (определяемая как скорость экскреции альбумина с мочой между 10 мкг/мин и верхним пределом для включения в исследование: 19 мкг/мин) была самым сильным исходным предиктором последующего развития. микроальбуминурии. Действительно, независимо от рандомизации лечения, 69 из 271 (25,5%) пациентов с альбуминурией высокого уровня (выведение альбумина с мочой >10 мкг/мин) прогрессировали до конечной точки по сравнению с 32 из 933 (3,4%) пациентов с уровнем альбуминурии низкого уровня. (<10%). Таким образом, большая часть избыточного риска микроальбуминурии, наблюдаемого у людей с диабетом 2 типа, связана с высоконормальной альбуминурией.

Кроме того, это клиническое исследование может иметь клиническое значение для Итальянской национальной службы здравоохранения (SSN): применительно к клинической практике результаты должны помочь в снижении почечных и сердечно-сосудистых осложнений и связанных с ними затрат на лечение диабета 2 типа.

Цели Основная. Оценить, снижает ли при сопоставимом контроле артериального давления двойная блокада РАС с комбинированной терапией половинными дозами беназеприла (10 мг/сут) и валсартана (160 мг/сут) частота микроальбуминурии по сравнению с блокадой РАС одним препаратом. полные дозы беназеприла (20 мг/день), назначаемые отдельно пациентам с высоким риском диабета 2 типа, артериальной гипертензией и высокой нормальной альбуминурией.

Среднее

• Оценить, снижает ли при сопоставимом контроле артериального давления двойная блокада РАС в сочетании с половинными дозами беназеприла (10 мг/сут) и валсартана (160 мг/сут) частоту микроальбуминурии более эффективно, чем валсартан (320 мг/сут). назначают отдельно пациентам с высоким риском диабета 2 типа, артериальной гипертензией и высокой нормальной альбуминурией.
• Оценить, являются ли при сопоставимом контроле артериального давления эффекты терапии беназеприлом и валсартаном схожими, или, наоборот, один из двух видов лечения обеспечивает превосходный защитный эффект против развития микроальбуминурии в вышеуказанной исследуемой популяции.
• Оценить влияние трех исследуемых препаратов на частоту сердечно-сосудистых событий со смертельным и несмертельным исходом, регрессию альбуминурии к низкому уровню нормы (экскреция альбумина с мочой <7 мкг/мин), альбуминурию (рассматриваемую как непрерывную переменную), креатинин сыворотки, липидный профиль и СКФ (в репрезентативной подгруппе);
• Оценить взаимосвязь в исследуемой группе в целом и внутри каждой лечебной группы между переменными почечного исхода (включая микроальбуминурию и зависящие от времени изменения альбуминурии) и фатальными и нефатальными сердечно-сосудистыми событиями, между достигнутым артериальным давлением или метаболическим контролем и почечные и/или сердечно-сосудистые исходы, а также между достигнутым снижением альбуминурии или остаточной последующей альбуминурией и почечными и/или сердечно-сосудистыми исходами.

Дизайн Это будет многоцентровое, проспективное, рандомизированное, открытое исследование со слепой конечной точкой (PROBE) трехлетнего лечения половинными дозами беназеприла (10 мг/день) и валсартана (160 мг/день), назначаемых в комбинации, или полные дозы как беназеприла (20 мг/день), так и валсартана (320 мг/день), назначаемые по отдельности 1020 добровольно согласившимся пациентам старше 40 лет с диабетом 2 типа (критерии ВОЗ), сывороточный креатинин <1,5 мг/дл, высокий уровень нормальная альбуминурия (ЭМА >7 и <20 мкг/мин как минимум в 2 из 3 ночных сборов мочи) и отсутствие специфических противопоказаний к исследуемым препаратам. Первичной конечной переменной будет микроальбуминурия (ЭМА > 20 мкг/мин по крайней мере в 2 из 3 ночных сборов мочи при двух последовательных посещениях с интервалом в 2 месяца), и первичное сравнение будет между группами, получавшими комбинированный беназеприл плюс валсартан, и группами, получавшими только беназеприл. Анализ будет иметь мощность обнаружения 80% (p = 0,05, двухсторонний тест) разница в частоте микроальбуминурии составляет 40%.