Prevención de la microalbuminuria en la diabetes tipo 2 (VARIETY)

La nefropatía de la diabetes tipo 2 es la principal causa de enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) en el mundo. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la diabetes afecta a más de 170 millones de personas y, debido al envejecimiento progresivo de la población, la vida- modificaciones de estilo y el aumento de la carga de la obesidad, se espera que este número aumente a 370 millones para 2030. Alrededor de un tercio de los afectados eventualmente tendrán un deterioro progresivo de la función renal. Sin tratamiento, estos pacientes progresan a ESRD dentro de los 10 años o mueren prematuramente debido a complicaciones cardiovasculares (que son 10 veces más frecuentes en diabéticos con nefropatía que en los que no tienen y el general población). Los costos de la terapia de reemplazo renal de estos pacientes, y del tratamiento de las complicaciones relacionadas, también están aumentando progresivamente.

La microalbuminuria persistente es el primer signo clínico de disfunción renal en pacientes diabéticos y progresa a proteinuria manifiesta en 20 a 40 por ciento de los casos. En 10 a 50 por ciento de los pacientes con proteinuria, se desarrolla una enfermedad renal crónica que finalmente requiere diálisis o trasplante. De gran preocupación, entre el 40 y el 50 por ciento de los pacientes diabéticos tipo 2 con microalbuminuria eventualmente mueren de enfermedad cardiovascular. Por lo tanto, prevenir (o retrasar) el desarrollo de microalbuminuria es un objetivo clave del tratamiento para la renoprotección y, posiblemente, para la cardioprotección.

Un ensayo aleatorizado a gran escala, el ensayo de complicaciones de la diabetes nefrológica de BErgamo (BENEDICT) encontró que el tratamiento con el inhibidor de la ECA trandolapril (ya sea solo o combinado con el bloqueador de los canales de calcio verapamilo) redujo significativamente la incidencia de microalbuminuria en 1204 pacientes con diabetes tipo 2 y hipertensión, pero excreción urinaria de albúmina normal, en comparación con el placebo. El efecto de prevenir la microalbuminuria superó las expectativas basadas únicamente en los cambios en la presión arterial y no mejoró con la terapia combinada con bloqueadores de los canales de calcio.

Los estudios en pacientes con diabetes tipo 2 y micro o macroalbuminuria muestran claramente que los ARB pueden tener un efecto renoprotector, pero los estudios que evalúan los efectos de los bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARB) sobre la incidencia de microalbuminuria en pacientes diabéticos tipo 2 con tasa de excreción urinaria de albúmina normal están perdidos.

Hasta el momento no se ha establecido si el efecto beneficioso contra el desarrollo de microalbuminuria aumenta cuando los inhibidores de la ECA y los ARB se administran en combinación. Sin embargo, el hallazgo de que la terapia combinada con un inhibidor de la ECA y un ARB redujo la albuminuria o la proteinuria en sujetos con diabetes tipo 2 y redujo la progresión a la ESRD en aquellos con nefropatías crónicas no diabéticas de manera más eficaz que el bloqueo del SRA con un solo fármaco, sugiere que el efecto renoprotector de la terapia combinada podría ser superior a la del bloqueo de la SRA con un solo fármaco también en pacientes diabéticos sin evidencia de enfermedad renal.

Los análisis post hoc del ensayo BENEDICT encontraron que la albuminuria normal alta en la evaluación inicial (definida como una tasa de excreción urinaria de albúmina entre 10 µg/min y el límite superior para el ingreso al estudio: 19 µg/min) fue el predictor inicial más fuerte de desarrollo posterior de microalbuminuria. De hecho, independientemente de la aleatorización del tratamiento, 69 de 271 (25,5 %) pacientes con albuminuria normal alta (excreción urinaria de albúmina >10 µg/min) progresaron hasta el punto final en comparación con solo 32 de 933 (3,4 %) con albuminuria normal baja. (<10%). Por lo tanto, gran parte del exceso de riesgo de microalbuminuria observado en personas con diabetes tipo 2 se asocia con albuminuria normal alta.

Además, este ensayo clínico podría tener relevancia clínica para el Servicio Nacional de Salud italiano (SSN): aplicado a la práctica clínica, los resultados deberían ayudar a reducir las complicaciones renales y cardiovasculares y los costos de tratamiento relacionados con la diabetes tipo 2.

Objetivos Primario Evaluar si, con un control comparable de la presión arterial, el bloqueo doble del SRA con terapia combinada con dosis reducidas a la mitad de benazepril (10 mg/día) y valsartán (160 mg/día) reduce la incidencia de microalbuminuria más eficazmente que el bloqueo del SRA con un solo fármaco mediante dosis completas de benazepril (20 mg/día) administradas solas en pacientes de alto riesgo con diabetes tipo 2, hipertensión y albuminuria normal alta.

Secundario

• Evaluar si, con un control comparable de la presión arterial, el bloqueo dual del SRA con terapia combinada con dosis reducidas a la mitad de benazepril (10 mg/día) y valsartán (160 mg/día) reduce la incidencia de microalbuminuria de forma más efectiva que valsartán (320 mg/día) administrado solo en pacientes de alto riesgo con diabetes tipo 2, hipertensión y albuminuria normal alta.
• Evaluar si, con un control comparable de la presión arterial, los efectos del tratamiento con benazepril y valsartán son similares o si, alternativamente, uno de los dos tratamientos ofrece un efecto protector superior contra el desarrollo de microalbuminuria en la población de estudio anterior.
• Evaluar los efectos de los tres tratamientos del estudio sobre la incidencia de eventos cardiovasculares fatales y no fatales, regresión a albuminuria normal-baja (excreción de albúmina urinaria <7 µg/min), albuminuria (considerada como una variable continua), creatinina sérica, perfil lipídico y TFG (en un subgrupo representativo);
• Evaluar las relaciones, en el grupo de estudio como un todo y dentro de cada grupo de tratamiento, entre las variables de resultado renal (incluida la microalbuminuria y los cambios en la albuminuria dependientes del tiempo) y los eventos cardiovasculares mortales y no mortales, entre la presión arterial alcanzada o el control metabólico y variables de resultado renal y/o cardiovascular y entre la reducción de albuminuria lograda o la albuminuria residual de seguimiento y las variables de resultado renal y/o cardiovascular.

Diseño Este será un ensayo multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, de etiqueta abierta, punto final ciego (PROBE) de tratamiento de 3 años con dosis reducidas a la mitad de benazepril (10 mg/día) y valsartán (160 mg/día) administrados en combinación, o dosis completas de benazepril (20 mg/día) o valsartán (320 mg/día) administrados solos en 1020 pacientes mayores de 40 años que dieron su consentimiento, con diabetes tipo 2 (criterios de la OMS), creatinina sérica <1,5 mg/dl, niveles altos de albuminuria normal (EAU >7 y <20 µg/min en al menos 2 de 3 recolecciones de orina nocturnas) y sin contraindicaciones específicas para los fármacos del estudio. La variable de resultado principal será la microalbuminuria (EAU > 20 µg/min en al menos 2 de 3 recolecciones de orina nocturnas en dos visitas consecutivas con 2 meses de diferencia) y la comparación principal será entre los grupos combinados de benazepril más valsartán y benazepril solo. El análisis tendrá un poder de detección del 80% (p=0.05, prueba de dos caras) una diferencia del 40% en la incidencia de microalbuminuria.