Vorbeugung von Mikroalbuminurie bei Typ-2-Diabetes (VARIETY)

Die Nephropathie des Typ-2-Diabetes ist weltweit die häufigste Ursache für terminale Niereninsuffizienz (ESRD). Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) sind über 170 Millionen Menschen von Diabetes betroffen, und aufgrund der fortschreitenden Alterung der Bevölkerung lebenslang Stiländerungen und zunehmende Belastung durch Fettleibigkeit wird diese Zahl bis 2030 voraussichtlich auf 370 Millionen steigen. Etwa ein Drittel der Betroffenen wird schließlich eine fortschreitende Verschlechterung der Nierenfunktion entwickeln. Unbehandelt entwickeln sich diese Patienten innerhalb von 10 Jahren zu ESRD oder sterben vorzeitig aufgrund von kardiovaskulären Komplikationen (die bei Diabetikern mit Nephropathie 10-mal häufiger sind als bei denen ohne und im Allgemeinen Bevölkerung). Die Kosten für die Nierenersatztherapie dieser Patienten – und für die Behandlung damit zusammenhängender Komplikationen – steigen ebenfalls zunehmend.

Anhaltende Mikroalbuminurie ist das erste klinische Zeichen einer Nierenfunktionsstörung bei Diabetikern und entwickelt sich in 20 bis 40 Prozent der Fälle zu einer manifesten Proteinurie. Bei 10 bis 50 Prozent der Patienten mit Proteinurie entwickelt sich eine chronische Nierenerkrankung, die letztendlich eine Dialyse oder Transplantation erfordert. Es ist sehr besorgniserregend, dass 40 bis 50 Prozent der Typ-2-Diabetiker mit Mikroalbuminurie schließlich an einer Herz-Kreislauf-Erkrankung sterben. Daher ist die Verhinderung (oder Verzögerung) der Entwicklung einer Mikroalbuminurie ein wichtiges Behandlungsziel für die Renoprotektion und möglicherweise für die Kardioprotektion.

Eine groß angelegte randomisierte Studie, die BErgamo NEphrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT), ergab, dass die Behandlung mit dem ACE-Hemmer Trandolapril (entweder allein oder in Kombination mit dem Kalziumkanalblocker Verapamil) die Inzidenz von Mikroalbuminurie bei 1204 Patienten mit Typ-2-Diabetes signifikant reduzierte und Bluthochdruck, aber normale Albuminausscheidung im Urin im Vergleich zu Placebo. Die Wirkung der Verhinderung von Mikroalbuminurie übertraf die Erwartungen allein aufgrund von Veränderungen des Blutdrucks und wurde durch eine kombinierte Therapie mit Kalziumkanalblockern nicht verstärkt.

Studien an Patienten mit Typ-2-Diabetes und Mikro- oder Makroalbuminurie zeigen deutlich, dass ARBs eine renoprotektive Wirkung haben können, aber Studien, die die Wirkungen von Angiotensinrezeptorblockern (ARBs) auf das Auftreten von Mikroalbuminurie bei Typ-2-Diabetikern mit normaler Albuminausscheidungsrate im Urin untersuchen fehlen.

Ob die günstige Wirkung gegen die Entwicklung einer Mikroalbuminurie verstärkt wird, wenn ACE-Hemmer und ARBs in Kombination verabreicht werden, ist bisher nicht erwiesen. Die Feststellung, dass eine kombinierte ACE-Hemmer- und ARB-Therapie wirksamer als eine RAS-Blockade mit einem einzelnen Medikament Albuminurie oder Proteinurie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes reduzierte und das Fortschreiten zu ESRD bei Patienten mit nicht-diabetischen chronischen Nephropathien verlangsamte, legt jedoch nahe, dass die renoprotektive Wirkung einer kombinierten Therapie könnte auch bei Diabetikern ohne Hinweise auf eine Nierenerkrankung der Blockade des RAS mit einem einzelnen Medikament überlegen sein.

Post-hoc-Analysen der BENEDICT-Studie ergaben, dass eine hochnormale Albuminurie zu Studienbeginn (definiert als Albumin-Ausscheidungsrate im Urin zwischen 10 µg/min und der Obergrenze für den Studieneintritt: 19 µg/min) der stärkste Prädiktor für die nachfolgende Entwicklung war von Mikroalbuminurie. Unabhängig von der Randomisierung der Behandlung erreichten 69 von 271 (25,5 %) Patienten mit hochnormaler Albuminurie (Urin-Albuminausscheidung > 10 µg/min) den Endpunkt, verglichen mit nur 32 von 933 (3,4 %) mit niedrig normaler Albuminurie (< 10 %). Somit ist ein großer Teil des erhöhten Risikos für Mikroalbuminurie, das bei Menschen mit Typ-2-Diabetes beobachtet wird, mit hochnormaler Albuminurie verbunden.

Darüber hinaus könnte diese klinische Studie eine klinische Relevanz für den italienischen Nationalen Gesundheitsdienst (SSN) haben: Angewandt auf die klinische Praxis sollten die Ergebnisse dazu beitragen, renale und kardiovaskuläre Komplikationen und die damit verbundenen Behandlungskosten von Typ-2-Diabetes zu reduzieren.

Ziele Primäre Bewertung, ob bei vergleichbarer Blutdruckkontrolle eine duale RAS-Blockade mit einer Kombinationstherapie mit halbierten Dosen von Benazepril (10 mg/Tag) und Valsartan (160 mg/Tag) die Inzidenz von Mikroalbuminurie wirksamer reduziert als eine RAS-Blockade mit einem einzigen Medikament Volldosen von Benazepril (20 mg/Tag) als Monotherapie bei Hochrisikopatienten mit Typ-2-Diabetes, Bluthochdruck und hoher normaler Albuminurie.

Sekundär

• Bewertung, ob bei vergleichbarer Blutdruckkontrolle eine duale RAS-Blockade mit einer Kombinationstherapie mit halbierten Dosen von Benazepril (10 mg/Tag) und Valsartan (160 mg/Tag) die Inzidenz von Mikroalbuminurie wirksamer reduziert als Valsartan (320 mg/Tag) Einzelgabe bei Hochrisikopatienten mit Typ-2-Diabetes, Bluthochdruck und hoher normaler Albuminurie.
• Bewertung, ob bei vergleichbarer Blutdruckkontrolle die Wirkungen der Benazepril- und Valsartan-Therapie ähnlich sind oder ob alternativ eine der beiden Behandlungen eine überlegene Schutzwirkung gegen die Entwicklung einer Mikroalbuminurie in der oben genannten Studienpopulation bietet.
• Um die Wirkungen der drei Studienbehandlungen auf das Auftreten von tödlichen und nicht tödlichen kardiovaskulären Ereignissen, Regression auf niedrignormale Albuminurie (Urinalbuminausscheidung <7 µg/min), Albuminurie (als kontinuierliche Variable angesehen), Serumkreatinin, Lipidprofil und GFR (in einer repräsentativen Untergruppe);
• Bewertung der Beziehungen in der Studiengruppe als Ganzes und innerhalb jeder Behandlungsgruppe zwischen renalen Outcome-Variablen (einschließlich Mikroalbuminurie und zeitabhängigen Änderungen der Albuminurie) und tödlichen und nicht tödlichen kardiovaskulären Ereignissen, zwischen dem erreichten Blutdruck oder der Stoffwechselkontrolle und renalen und/oder kardiovaskulären Outcome-Variablen und zwischen erreichter Albuminuriereduktion oder verbleibender Follow-up-Albuminurie und renalen und/oder kardiovaskulären Outcome-Variablen.

Design Dies wird eine multizentrische, prospektive, randomisierte, offene, verblindete Endpunktstudie (PROBE) mit einer 3-jährigen Behandlung mit halbierten Dosen von Benazepril (10 mg/Tag) und Valsartan (160 mg/Tag) sein, die in Kombination verabreicht werden, oder volle Dosen von Benazepril (20 mg/Tag) oder Valsartan (320 mg/Tag) allein gegeben bei 1020 einwilligungswilligen Patienten > 40 Jahre alt, mit Typ-2-Diabetes (WHO-Kriterien), Serum-Kreatinin < 1,5 mg/dl, hoch- normale Albuminurie (UAE >7 und <20 µg/min in mindestens 2 von 3 Urinsammlungen über Nacht) und keine spezifischen Kontraindikationen für die Studienmedikamente. Die primäre Ergebnisvariable ist Mikroalbuminurie (UAE > 20 µg / min in mindestens 2 von 3 nächtlichen Urinsammlungen bei zwei aufeinanderfolgenden Besuchen im Abstand von 2 Monaten) und der primäre Vergleich erfolgt zwischen den Gruppen mit kombiniertem Benazepril plus Valsartan und den Gruppen mit Benazepril allein. Die Analyse hat eine Erkennungsstärke von 80 % (p = 0,05, zweiseitiger Test) einen Unterschied von 40 % in der Inzidenz von Mikroalbuminurie.