Prevenire la microalbuminuria nel diabete di tipo 2 (VARIETY)

La nefropatia del diabete di tipo 2 è la principale causa di malattia renale allo stadio terminale (ESRD) nel mondo. Secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), il diabete colpisce oltre 170 milioni di persone e, a causa del progressivo invecchiamento della popolazione, la vita- modifiche di stile e aumento del peso dell'obesità, questo numero dovrebbe salire a 370 milioni entro il 2030. Circa un terzo delle persone colpite alla fine avrà un progressivo deterioramento della funzione renale. Se non trattati, questi pazienti progrediscono a ESRD entro 10 anni o muoiono prematuramente a causa di complicanze cardiovascolari (che sono 10 volte più frequenti nei diabetici con nefropatia rispetto a quelli senza e il generale popolazione). Anche i costi per la terapia renale sostitutiva di questi pazienti - e per il trattamento delle relative complicanze - stanno progressivamente aumentando.

La microalbuminuria persistente è il primo segno clinico di disfunzione renale nei pazienti diabetici e progredisce in proteinuria conclamata nel 20-40% dei casi. Nel 10-50% dei pazienti con proteinuria si sviluppa una malattia renale cronica che alla fine richiede la dialisi o il trapianto. Desta grande preoccupazione il fatto che dal 40 al 50% dei pazienti diabetici di tipo 2 con microalbuminuria alla fine muoia di malattie cardiovascolari. Pertanto, prevenire (o ritardare) lo sviluppo della microalbuminuria è un obiettivo terapeutico chiave per la nefroprotezione e, possibilmente, per la cardioprotezione.

Uno studio randomizzato su larga scala, il BErgamo NEphrologic DIabetes Complications Trial (BENEDICT), ha rilevato che il trattamento con l'ACE-inibitore trandolapril (da solo o in combinazione con il calcio-antagonista verapamil) ha ridotto significativamente l'incidenza di microalbuminuria in 1204 pazienti con diabete di tipo 2 e ipertensione, ma normale escrezione urinaria di albumina, rispetto al placebo. L'effetto della prevenzione della microalbuminuria ha superato le aspettative basate sui soli cambiamenti della pressione arteriosa e non è stato potenziato dalla terapia combinata con calcio-antagonisti.

Gli studi su pazienti con diabete di tipo 2 e micro- o macro-albuminuria mostrano chiaramente che gli ARB possono avere un effetto nefroprotettivo, ma gli studi che valutano gli effetti dei bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB) sull'incidenza della microalbuminuria nei pazienti diabetici di tipo 2 con normale tasso di escrezione urinaria di albumina mancano.

Finora non è stato stabilito se l'effetto benefico contro lo sviluppo della microalbuminuria sia potenziato quando gli ACE-inibitori e gli ARB vengono somministrati in combinazione. Tuttavia, la scoperta che la terapia combinata con ACE-inibitore e ARB è più efficace rispetto al blocco del RAS con un singolo farmaco, ha ridotto l'albuminuria o la proteinuria nei soggetti con diabete di tipo 2 e ha rallentato la progressione verso la malattia renale all'ultimo stadio in quelli con nefropatie croniche non diabetiche, suggerisce che l'effetto nefroprotettivo della terapia combinata potrebbe essere superiore a quello del singolo blocco farmacologico della RAS anche nei pazienti diabetici senza evidenza di malattia renale.

Le analisi post hoc dello studio BENEDICT hanno rilevato che un'albuminuria normale elevata alla valutazione basale (definita come un tasso di escrezione urinaria di albumina compreso tra 10 µg/min e il limite superiore per l'ingresso nello studio: 19 µg/min) era il più forte predittore basale del successivo sviluppo di microalbuminuria. Infatti, indipendentemente dalla randomizzazione del trattamento, 69 pazienti su 271 (25,5%) con albuminuria normale elevata (escrezione urinaria di albumina >10 µg/min) sono progrediti fino all'end point rispetto a solo 32 su 933 (3,4%) con albuminuria normale bassa (<10%). Pertanto, gran parte dell'eccesso di rischio di microalbuminuria osservato nelle persone con diabete di tipo 2 è associato a un'albuminuria normale elevata.

Inoltre, questo studio clinico potrebbe avere una rilevanza clinica per il Servizio Sanitario Nazionale (SSN) italiano: applicati alla pratica clinica i risultati dovrebbero aiutare a ridurre le complicanze renali e cardiovascolari e i relativi costi di trattamento del diabete di tipo 2.

Obiettivi Primari Valutare se, a parità di controllo della pressione arteriosa, il doppio blocco del RAS con terapia combinata con dosi dimezzate di benazepril (10 mg/die) e valsartan (160 mg/die) riduca l'incidenza della microalbuminuria in modo più efficace rispetto al blocco del RAS con un singolo farmaco dosi piene di benazepril (20 mg/die) somministrate da sole in pazienti ad alto rischio con diabete di tipo 2, ipertensione e albuminuria normale elevata.

Secondario

• Valutare se, a parità di controllo della pressione arteriosa, il doppio blocco RAS con terapia combinata con dosi dimezzate di benazepril (10 mg/die) e valsartan (160 mg/die) riduce l'incidenza della microalbuminuria in modo più efficace rispetto a valsartan (320 mg/die) somministrato da solo in pazienti ad alto rischio con diabete di tipo 2, ipertensione e albuminuria normale elevata.
• Valutare se, a parità di controllo pressorio, gli effetti della terapia con benazepril e valsartan siano simili o se, in alternativa, uno dei due trattamenti offra un effetto protettivo superiore contro lo sviluppo della microalbuminuria nella suddetta popolazione in studio.
• Per valutare gli effetti dei tre trattamenti in studio sull'incidenza di eventi cardiovascolari fatali e non fatali, regressione a albuminuria bassa-normale (escrezione urinaria di albumina <7 µg/min), albuminuria (considerata come una variabile continua), creatinina sierica, profilo lipidico e GFR (in un sottogruppo rappresentativo);
• Per valutare le relazioni, nel gruppo di studio nel suo insieme e all'interno di ciascun gruppo di trattamento, tra variabili di esito renale (incluse microalbuminuria e variazioni tempo-dipendenti dell'albuminuria) ed eventi cardiovascolari fatali e non fatali, tra pressione arteriosa raggiunta o controllo metabolico e variabili di esito renale e/o cardiovascolare e tra riduzione raggiunta dell'albuminuria o albuminuria residua al follow-up e variabili di esito renale e/o cardiovascolare.

Disegno Questo sarà uno studio multicentrico, prospettico, randomizzato, in aperto, end point in cieco (PROBE) di un trattamento di 3 anni con dosi dimezzate di benazepril (10 mg/giorno) e valsartan (160 mg/giorno) somministrati in combinazione, o dosi piene sia di benazepril (20 mg/die), sia di valsartan (320 mg/die) somministrate da sole a 1020 pazienti consenzienti di età >40 anni, con diabete di tipo 2 (criteri OMS), creatinina sierica <1,5 mg/dl, albuminuria normale (UAE >7 e <20 µg/min in almeno 2 su 3 raccolte di urine notturne) e nessuna controindicazione specifica ai farmaci in studio. La variabile di esito primaria sarà la microalbuminuria (UAE > 20 µg/min in almeno 2 su 3 raccolte di urine notturne in due visite consecutive a distanza di 2 mesi) e il confronto primario sarà tra i gruppi combinati benazepril più valsartan e solo benazepril. L'analisi avrà un potere di rilevamento dell'80% (p=0,05, test bilaterale) una differenza del 40% nell'incidenza di microalbuminuria.