Förebyggande av mikroalbuminuri vid typ 2-diabetes (VARIETY)

Nefropati av typ 2-diabetes är den ledande orsaken till njursjukdom i slutstadiet (ESRD) i världen. Enligt Världshälsoorganisationen (WHO) drabbar diabetes över 170 miljoner människor, och på grund av den progressiva åldrandet av befolkningen, stiländringar och ökande börda av fetma, förväntas detta antal stiga till 370 miljoner år 2030. Ungefär en tredjedel av de drabbade kommer så småningom att ha en progressiv försämring av njurfunktionen. Obehandlad, dessa patienter utvecklas till ESRD inom 10 år eller dör i förtid på grund av kardiovaskulära komplikationer (som är 10 gånger vanligare hos diabetiker med nefropati än hos de utan och den allmänna befolkning). Kostnaderna för njurersättningsterapi av dessa patienter - och för behandling av relaterade komplikationer - ökar också successivt.

Ihållande mikroalbuminuri är det första kliniska tecknet på njurdysfunktion hos diabetespatienter och utvecklas till uppenbar proteinuri i 20 till 40 procent av fallen. Hos 10 till 50 procent av patienterna med proteinuri utvecklas en kronisk njursjukdom som i slutändan kräver dialys eller transplantation. Av stor oro dör 40 till 50 procent av typ 2-diabetespatienter med mikroalbuminuri så småningom av hjärt-kärlsjukdom. Att förhindra (eller fördröja) utvecklingen av mikroalbuminuri är således ett viktigt behandlingsmål för renoprotection och, möjligen, för kardioprotection.

En storskalig randomiserad studie, BErgamo NEphrologic DIabetes Complications Trial (BENEDICT) fann att behandling med ACE-hämmaren trandolapril (antingen ensamt eller kombinerat med kalciumkanalblockeraren verapamil) signifikant minskade förekomsten av mikroalbuminuri hos 1204 patienter med typ 2-diabetes och hypertoni, men normal utsöndring av albumin i urin, jämfört med placebo. Effekten av att förebygga mikroalbuminuri överträffade förväntningarna baserat på enbart blodtrycksförändringar och förstärktes inte av kombinerad kalciumkanalblockerare.

Studier på patienter med typ 2-diabetes och mikro- eller makroalbuminuri visar tydligt att ARB kan ha renoskyddande effekt, men studier som utvärderar effekterna av angiotensinreceptorblockerare (ARB) på förekomsten av mikroalbuminuri hos patienter med typ 2-diabetes med normal utsöndring av albumin i urinen saknas.

Huruvida den gynnsamma effekten mot utvecklingen av mikroalbuminuri förstärks när ACE-hämmare och ARB ges i kombination är inte fastställt än så länge. Men upptäckten att kombinerad ACE-hämmare och ARB-behandling mer effektivt än RAS-blockad av enstaka läkemedel minskade albuminuri eller proteinuri hos patienter med typ 2-diabetes och bromsade progressionen till ESRD hos personer med icke-diabetisk kronisk nefropati, tyder på att den återskyddande effekten av kombinerad terapi kan vara överlägsen den för en enda läkemedelsblockad av RAS även hos diabetespatienter utan tecken på njursjukdom.

Post hoc-analyser av BENEDICT-studien fann att högnormal albuminuri vid baslinjeutvärdering (definierad som en utsöndringshastighet av albumin i urin mellan 10 µg/min och den övre gränsen för studiestart: 19 µg/min) var den starkaste baslinjeprediktorn för efterföljande utveckling av mikroalbuminuri. Oavsett behandlingsrandomisering utvecklades faktiskt 69 av 271 (25,5 %) patienter med högnormal albuminuri (urinalbuminussöndring >10 µg/min) till slutpunkten jämfört med endast 32 av 933 (3,4 %) med lågnormal albuminuri (<10%). Sålunda är en stor del av överrisken för mikroalbuminuri som observerats hos personer med typ 2-diabetes associerad med högnormal albuminuri.

Dessutom kan denna kliniska prövning ha en klinisk relevans för den italienska nationella hälsovården (SSN): tillämpad på klinisk praxis bör resultaten hjälpa till att minska njur- och kardiovaskulära komplikationer och relaterade behandlingskostnader för typ 2-diabetes.

Syfte Primärt Att utvärdera om, vid jämförbar blodtryckskontroll, dubbel RAS-blockad med kombinerad behandling med halverade doser av benazepril (10 mg/dag) och valsartan (160 mg/dag) minskar förekomsten av mikroalbuminuri mer effektivt än RAS-blockad av enstaka läkemedel genom att fulla doser av benazepril (20 mg/dag) ges enbart till högriskpatienter med typ 2-diabetes, högt blodtryck och hög normal albuminuri.

Sekundär

• För att utvärdera om, vid jämförbar blodtryckskontroll, dubbel RAS-blockad med kombinerad behandling med halverade doser av benazepril (10 mg/dag) och valsartan (160 mg/dag) minskar förekomsten av mikroalbuminuri mer effektivt än valsartan (320 mg/dag) ges ensamt till högriskpatienter med typ 2-diabetes, högt blodtryck och hög normal albuminuri.
• För att utvärdera om, vid jämförbar blodtryckskontroll, effekterna av behandling med benazepril och valsartan är liknande eller om alternativt en av de två behandlingarna erbjuder en överlägsen skyddande effekt mot utvecklingen av mikroalbuminuri i ovanstående studiepopulation.
• För att utvärdera effekterna av de tre studiebehandlingarna på incidensen av fatala och icke-dödliga kardiovaskulära händelser, regression till lågnormal albuminuri (urinalbuminutsöndring <7 µg/min), albuminuri (ansedd som en kontinuerlig variabel), serumkreatinin, lipidprofil och GFR (i en representativ undergrupp);
• Att bedöma sambanden, i studiegruppen som helhet och inom varje behandlingsgrupp, mellan njurutfallsvariabler (inklusive mikroalbuminuri och tidsberoende förändringar i albuminuri) och fatala och icke-dödliga kardiovaskulära händelser, mellan uppnått blodtryck eller metabol kontroll och njur- och/eller kardiovaskulära utfallsvariabler och mellan uppnådd albuminuriminskning eller kvarvarande uppföljningsalbuminuri och njur- och/eller kardiovaskulära utfallsvariabler.

Design Detta kommer att vara en multicenter, prospektiv, randomiserad, öppen etikett, blindad slutpunkt (PROBE) studie av 3-års behandling med halverade doser av benazepril (10 mg/dag) och valsartan (160 mg/dag) i kombination, eller fulla doser av både benazepril (20 mg/dag) eller valsartan (320 mg/dag) givet ensamt till 1020 samtyckande patienter >40 år gamla, med typ 2-diabetes (WHO-kriterier), serumkreatinin <1,5 mg/dl, hög- normal albuminuri (UAE >7 och <20 µg/min i minst 2 av 3 urinsamlingar över natten), och inga specifika kontraindikationer för studieläkemedlen. Den primära utfallsvariabeln kommer att vara mikroalbuminuri (UAE > 20 µg/min i minst 2 av 3 urininsamlingar över natten i två på varandra följande besök med 2 månaders mellanrum) och primär jämförelse kommer att vara mellan den kombinerade benazepril plus valsartan och grupperna med enbart benazepril. Analysen kommer att ha 80 % kraft att detektera (p=0,05, tvåsidigt test) en skillnad på 40 % i förekomsten av mikroalbuminuri.