Preventie van microalbuminurie bij diabetes type 2 (VARIETY)

Nefropathie van diabetes type 2 is de belangrijkste oorzaak van eindstadium nierziekte (ESRD) in de wereld. Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) treft diabetes meer dan 170 miljoen mensen en, als gevolg van de voortschrijdende stijlaanpassingen en toenemende zwaarlijvigheid, zal dit aantal naar verwachting stijgen tot 370 miljoen in 2030. Ongeveer een derde van de getroffenen zal uiteindelijk een progressieve verslechtering van de nierfunctie krijgen. Onbehandeld ontwikkelen deze patiënten zich binnen 10 jaar tot ESRD of sterven voortijdig vanwege cardiovasculaire complicaties (die 10 keer vaker voorkomen bij diabetici met nefropathie dan bij diabetici zonder en de algemene bevolking). De kosten voor niervervangende therapie van deze patiënten - en voor de behandeling van gerelateerde complicaties - nemen ook geleidelijk toe.

Aanhoudende microalbuminurie is het eerste klinische teken van nierdisfunctie bij diabetespatiënten en ontwikkelt zich in 20 tot 40 procent van de gevallen tot openlijke proteïnurie. Bij 10 tot 50 procent van de patiënten met proteïnurie ontwikkelt zich een chronische nierziekte die uiteindelijk dialyse of transplantatie vereist. Van grote zorg is dat 40 tot 50 procent van type 2 diabetespatiënten met microalbuminurie uiteindelijk sterft aan hart- en vaatziekten. Het voorkomen (of vertragen) van de ontwikkeling van microalbuminurie is dus een belangrijk behandelingsdoel voor renoprotectie en, mogelijk, voor cardioprotectie.

Een grootschalige gerandomiseerde studie, de BErgamo NEphrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT), toonde aan dat behandeling met de ACE-remmer trandolapril (alleen of in combinatie met de calciumantagonist verapamil) de incidentie van microalbuminurie significant verminderde bij 1204 patiënten met diabetes type 2 en hypertensie, maar normale excretie van albumine in de urine, in vergelijking met placebo. Het effect van het voorkomen van microalbuminurie overtrof de verwachtingen op basis van alleen veranderingen in de bloeddruk en werd niet versterkt door gecombineerde therapie met calciumantagonisten.

Studies bij patiënten met type 2-diabetes en micro- of macro-albuminurie tonen duidelijk aan dat ARB's een renoprotectief effect kunnen hebben, maar studies die de effecten van angiotensine-receptorblokkers (ARB's) evalueren op de incidentie van microalbuminurie bij type 2-diabetespatiënten met een normale urinaire albumine-uitscheidingssnelheid ontbreken.

Of het gunstige effect tegen de ontwikkeling van microalbuminurie wordt versterkt wanneer ACE-remmers en ARB's in combinatie worden gegeven, is tot nu toe niet vastgesteld. Echter, de bevinding dat gecombineerde ACE-remmer en ARB-therapie effectiever is dan RAS-blokkade met één geneesmiddel, verminderde albuminurie of proteïnurie bij personen met type 2-diabetes en vertraagde de progressie naar ESRD bij personen met niet-diabetische chronische nefropathieën, suggereert dat het renoprotectieve effect van gecombineerde therapie zou kunnen superieur zijn aan die van een enkele geneesmiddelblokkade van het RAS, ook bij diabetespatiënten zonder tekenen van nierziekte.

Uit post-hocanalyses van de BENEDICT-studie bleek dat hoog-normale albuminurie bij baseline-evaluatie (gedefinieerd als een urinaire albumine-uitscheidingssnelheid tussen 10 µg/min en de bovengrens voor deelname aan het onderzoek: 19 µg/min) de sterkste baseline-voorspeller was van latere ontwikkeling van microalbuminurie. Ongeacht de randomisatie van de behandeling bereikten 69 van de 271 (25,5%) patiënten met hoog-normale albuminurie (urine-albumine-uitscheiding >10 µg/min) inderdaad het eindpunt in vergelijking met slechts 32 van de 933 (3,4%) met laag-normale albuminurie. (<10%). Een groot deel van het extra risico op microalbuminurie dat wordt waargenomen bij mensen met diabetes type 2 is dus geassocieerd met hoog-normale albuminurie.

Bovendien zou deze klinische proef klinisch relevant kunnen zijn voor de Italiaanse nationale gezondheidsdienst (SSN): toegepast op de klinische praktijk zouden de resultaten moeten helpen bij het verminderen van nier- en cardiovasculaire complicaties en gerelateerde behandelingskosten van diabetes type 2.

Doelstellingen Primair Beoordelen of, bij vergelijkbare bloeddrukcontrole, dubbele RAS-blokkade met gecombineerde therapie met gehalveerde doses benazepril (10 mg/dag) en valsartan (160 mg/dag) de incidentie van microalbuminurie effectiever vermindert dan RAS-blokkade met één geneesmiddel door volledige doses benazepril (20 mg/dag) alleen gegeven aan hoogrisicopatiënten met diabetes type 2, hypertensie en hoognormale albuminurie.

Ondergeschikt

• Om te evalueren of, bij vergelijkbare bloeddrukcontrole, dubbele RAS-blokkade met gecombineerde therapie met gehalveerde doses benazepril (10 mg/dag) en valsartan (160 mg/dag) de incidentie van microalbuminurie effectiever vermindert dan valsartan (320 mg/dag) alleen gegeven aan hoogrisicopatiënten met type 2-diabetes, hypertensie en hoognormale albuminurie.
• Om te evalueren of, bij vergelijkbare bloeddrukcontrole, de effecten van behandeling met benazepril en valsartan vergelijkbaar zijn of dat als alternatief een van de twee behandelingen een superieur beschermend effect biedt tegen de ontwikkeling van microalbuminurie in de bovengenoemde onderzoekspopulatie.
• Om de effecten van de drie onderzoeksbehandelingen op de incidentie van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, regressie tot laag-normale albuminurie (urine-albumine-excretie <7 µg/min), albuminurie (beschouwd als een continue variabele), serumcreatinine, lipidenprofiel en GFR (in een representatieve subgroep);
• Om de relaties te beoordelen, in de onderzoeksgroep als geheel en binnen elke behandelingsgroep, tussen renale uitkomstvariabelen (inclusief microalbuminurie en tijdsafhankelijke veranderingen in albuminurie) en fatale en niet-fatale cardiovasculaire gebeurtenissen, tussen bereikte bloeddruk of metabole controle en renale en/of cardiovasculaire uitkomstvariabelen en tussen bereikte albuminuriereductie of resterende follow-up albuminurie en renale en/of cardiovasculaire uitkomstvariabelen.

Opzet Dit wordt een multicenter, prospectief, gerandomiseerd, open-label, geblindeerd eindpuntonderzoek (PROBE) met een behandeling van 3 jaar met gehalveerde doses benazepril (10 mg/dag) en valsartan (160 mg/dag) in combinatie, of volledige doses van zowel benazepril (20 mg/dag) als valsartan (320 mg/dag) alleen gegeven aan 1020 instemmende patiënten >40 jaar oud, met diabetes type 2 (WHO-criteria), serumcreatinine <1,5 mg/dl, hoog- normale albuminurie (UAE >7 en <20 µg/min in ten minste 2 van de 3 nachtelijke urinecollecties), en geen specifieke contra-indicaties voor de onderzoeksgeneesmiddelen. De primaire uitkomstvariabele zal microalbuminurie zijn (VAE > 20 µg/min in ten minste 2 van de 3 nachtelijke urinecollecties bij twee opeenvolgende bezoeken met een tussentijd van 2 maanden) en de primaire vergelijking zal zijn tussen de gecombineerde benazepril plus valsartan en de benazepril alleen groepen. De analyse heeft een detectievermogen van 80% (p=0,05, tweezijdige test) een verschil van 40% in de incidentie van microalbuminurie.