Forebygging av mikroalbuminuri ved type 2-diabetes (VARIETY)

Nefropati av type 2-diabetes er den ledende årsaken til nyresykdom i sluttstadiet (ESRD) i verden. I følge Verdens helseorganisasjon (WHO) påvirker diabetes over 170 millioner mennesker, og på grunn av progressiv aldring av befolkningen, liv- stilendringer og økende byrde av fedme, forventes dette tallet å stige til 370 millioner innen 2030. Omtrent en tredjedel av de berørte vil til slutt ha en progressiv forverring av nyrefunksjonen. Ubehandlet, disse pasientene utvikler seg til ESRD innen 10 år eller dør for tidlig på grunn av kardiovaskulære komplikasjoner (som er 10 ganger hyppigere hos diabetikere med nefropati enn hos de uten og den generelle befolkning). Kostnadene for nyreerstatningsbehandling av disse pasientene - og for behandling av relaterte komplikasjoner - øker også gradvis.

Vedvarende mikroalbuminuri er det første kliniske tegnet på nyresvikt hos diabetespasienter og utvikler seg til åpenbar proteinuri i 20 til 40 prosent av tilfellene. Hos 10 til 50 prosent av pasientene med proteinuri utvikler det seg kronisk nyresykdom som til slutt krever dialyse eller transplantasjon. Av stor bekymring dør 40 til 50 prosent av type 2-diabetespasienter med mikroalbuminuri til slutt av hjerte- og karsykdommer. Derfor er det å forhindre (eller forsinke) utviklingen av mikroalbuminuri et sentralt behandlingsmål for renobeskyttelse og muligens for kardiobeskyttelse.

En storstilt randomisert studie, BErgamo NEphrologic DIabetes Complications Trial (BENEDICT) fant at behandling med ACE-hemmeren trandolapril (enten alene eller kombinert med kalsiumkanalblokkeren verapamil) reduserte forekomsten av mikroalbuminuri signifikant hos 1204 pasienter med type 2 diabetes og hypertensjon, men normal utskillelse av albumin i urin, sammenlignet med placebo. Effekten av å forebygge mikroalbuminuri overgikk forventningene basert på endringer i blodtrykket alene og ble ikke forsterket av kombinert kalsiumkanalblokkerbehandling.

Studier på pasienter med type 2-diabetes og mikro- eller makroalbuminuri viser tydelig at ARB kan ha renobeskyttende effekt, men studier som evaluerer effekten av angiotensinreseptorblokkere (ARB) på forekomsten av mikroalbuminuri hos pasienter med type 2-diabetes med normal utskillelse av albumin i urinen. mangler.

Hvorvidt den gunstige effekten mot utvikling av mikroalbuminuri forsterkes når ACE-hemmere og ARB gis i kombinasjon er ikke fastslått så langt. Å finne at kombinert ACE-hemmer og ARB-behandling mer effektivt enn enkeltlegemiddel-RAS-blokkade reduserte albuminuri eller proteinuri hos personer med type 2-diabetes og bremset progresjon til ESRD hos de med ikke-diabetiske kroniske nefropatier, tyder imidlertid på at den nybeskyttende effekten av kombinert terapi kan være overlegen den for enkeltlegemiddelblokkering av RAS også hos diabetespasienter uten tegn på nyresykdom.

Post hoc-analyser av BENEDICT-studien fant at høynormal albuminuri ved baseline-evaluering (definert som en urinal albuminutskillelseshastighet mellom 10 µg/min og øvre grense for studiestart: 19 µg/min) var den sterkeste baseline-prediktoren for påfølgende utvikling av mikroalbuminuri. Faktisk, uavhengig av behandlingsrandomisering, progredierte 69 av 271 (25,5 %) pasienter med høy-normal albuminuri (utskillelse av albumin i urin >10 µg/min) til sluttpunktet sammenlignet med bare 32 av 933 (3,4 %) med lav-normal albuminuri (<10 %). En stor del av overrisikoen for mikroalbuminuri observert hos personer med type 2-diabetes er således assosiert med høynormal albuminuri.

I tillegg kan denne kliniske studien ha en klinisk relevans for den italienske nasjonale helsetjenesten (SSN): anvendt på klinisk praksis skulle resultatene bidra til å redusere nyre- og kardiovaskulære komplikasjoner og relaterte behandlingskostnader for type 2-diabetes.

Mål Primært Å evaluere om, ved sammenlignbar blodtrykkskontroll, dobbel RAS-blokade med kombinert behandling med halverte doser benazepril (10 mg/dag) og valsartan (160 mg/dag) reduserer forekomsten av mikroalbuminuri mer effektivt enn enkeltlegemiddel-RAS-blokkering ved fulle doser benazepril (20 mg/dag) gitt alene til høyrisikopasienter med type 2 diabetes, hypertensjon og høy normal albuminuri.

Sekundær

• For å evaluere om, ved sammenlignbar blodtrykkskontroll, dobbel RAS-blokkering med kombinert behandling med halverte doser av benazepril (10 mg/dag) og valsartan (160 mg/dag) reduserer forekomsten av mikroalbuminuri mer effektivt enn valsartan (320 mg/dag) gitt alene til høyrisikopasienter med type 2 diabetes, hypertensjon og høy normal albuminuri.
• For å evaluere om, ved sammenlignbar blodtrykkskontroll, effekten av benazepril- og valsartanbehandling er lik, eller om alternativt en av de to behandlingene gir en overlegen beskyttende effekt mot utvikling av mikroalbuminuri i studiepopulasjonen ovenfor.
• For å evaluere effekten av de tre studiebehandlingene på forekomsten av fatale og ikke-dødelige kardiovaskulære hendelser, regresjon til lav-normal albuminuri (urinalbuminutskillelse <7 µg/min), albuminuri (betraktet som en kontinuerlig variabel), serumkreatinin, lipidprofil og GFR (i en representativ undergruppe);
• For å vurdere sammenhengene, i studiegruppen som helhet og innenfor hver behandlingsgruppe, mellom nyreutfallsvariabler (inkludert mikroalbuminuri og tidsavhengige endringer i albuminuri) og fatale og ikke-dødelige kardiovaskulære hendelser, mellom oppnådd blodtrykk eller metabolsk kontroll og nyre- og/eller kardiovaskulære utfallsvariabler og mellom oppnådd albuminuri-reduksjon eller gjenværende oppfølgingsalbuminuri og nyre- og/eller kardiovaskulære utfallsvariabler.

Design Dette vil være en multisenter, prospektiv, randomisert, åpen etikett, blindet endepunkt (PROBE) studie av 3-års behandling med halverte doser av benazepril (10 mg/dag) og valsartan (160 mg/dag) gitt i kombinasjon, eller fulle doser av både benazepril (20 mg/dag) eller valsartan (320 mg/dag) gitt alene hos 1020 samtykkende pasienter >40 år gamle, med type 2 diabetes (WHO-kriterier), serumkreatinin <1,5 mg/dl, høy- normal albuminuri (UAE >7 og <20 µg/min i minst 2 av 3 urinsamlinger over natten), og ingen spesifikke kontraindikasjoner for studiemedikamentene. Primær utfallsvariabel vil være mikroalbuminuri (UAE > 20 µg/min i minst 2 av 3 urinsamlinger over natten i to påfølgende besøk med 2 måneders mellomrom) og primær sammenligning vil være mellom den kombinerte benazepril pluss valsartan og gruppene alene med benazepril. Analysen vil ha 80 % kraft til å oppdage (p=0,05, tosidig test) en 40 % forskjell i forekomsten av mikroalbuminuri.