L-arginiinin turvallisuus ja alustava tehokkuus vaikeassa Falciparum-malariassa (ARGISM)
maanantai 11. maaliskuuta 2024 päivittänyt: Menzies School of Health Research
Turvallisuus ja alustava teho, farmakokinetiikka, L-arginiinin farmakodynamiikka vaikeassa Falciparum-malariassa
Tausta: Kuolleisuus vakavaan malariaan on edelleen ~15 % huolimatta nopeimman loisia tappavan malarialääkkeen, artesunaatin, käytöstä. Lisähoidot voivat parantaa tulosta. Yleistavoitteemme on määrittää, onko L-arginiinin lisähoito turvallista ja parantaako tuloksia vaikeassa malariassa. Tähän mennessä tehdyissä tutkimuksissa olemme osoittaneet, että L-arginiini on turvallinen kohtalaisen vaikeassa malariassa, lisää typpioksidin tuotantoa ja parantaa endoteelin toimintaa. Ehdotamme nyt näiden tutkimusten laajentamista potilaisiin, joilla on vaikea malaria.
Tavoitteet: Selvittää L-arginiini-infuusion turvallisuus, alustava teho, farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka vaikeassa malariassa.
Hypoteesi: L-arginiini parantaa endoteelin toimintaa, laktaatin poistumisaikaa ja kudosten hapen toimitusta suolaliuokseen verrattuna ilman kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia.
Menetelmät: Aiempien farmakokineettisten mallien ja simulaatioiden perusteella ehdotamme vaiheen 2A satunnaistettua kontrolloitua koetta L-arginiinista vs. suolaliuosta vaikeassa malariassa, kutakin 8 tunnin ajan. Jos turvallisuus osoitetaan, tätä seuraa vaiheen 2B avoin tutkimus L-arginiinin 24 tunnin infuusiolla vaikeassa malariassa, jossa on turvallisuus ja alustava tehokkuus verrattuna vaiheen 2A 8 tunnin infuusioihin.
Ensisijaiset tulokset ovat endoteelin toiminnan ja laktaatin puhdistuman paraneminen potilailla, joille on annettu L-arginiini-infuusio, verrattuna niihin, jotka saivat suolaliuosta. Toissijaisia tuloksia ovat turvallisuus ja L-arginiinin vs. suolaliuos vaikutus kudosten hapenkuljetukseen (NIRS).
Sekä vaiheen 2A että 2B tietoja käytetään farmakokineettisen/farmakodynaamisen mallin luomiseen.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Keskeytetty
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Katso lyhyt yhteenveto
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
8
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
Papua
-
Timika, Papua, Indonesia
- Mitra Masyarakat Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
18 vuotta - 60 vuotta (Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- ikä 18-60 vuotta
- saatu tietoinen suostumus
- artesunaatin alkamisaika ≤ 18 tuntia ennen L-arginiinin infuusiota
- mikä tahansa P. falciparum -parasitemian taso ja yksi tai useampi seuraavista kriteereistä: i. akuutti munuaisten vajaatoiminta (kreatiniini > 265umol/l) ii. hyperbilirubinemia (kokonaisbilirubiini > 50 umol/l), johon liittyy joko munuaisten vajaatoiminta (kreatiniini > 130 umol/l) tai >100 000 loista/ul loistamia iii. mustavesikuume iv. hyperparasitemia (> 10 % loistautuneita punasoluja) v. aivomalaria (Glasgow kooman pistemäärä <11) vi. Hypoglykemia vii. Hengitysvaikeus (RR >32)
Poissulkemiskriteerit:
- raskaus tai imetys
- diabetes
- vakava aiempi sairaus (sydän-, maksa-, munuaissairaus)
- systolinen verenpaine <90 mmHg nesteelvytyksen jälkeen
- ensimmäinen iSTAT-testi, joka näyttää jonkin seuraavista arvoista: i. K+ > 5,5 mekv/l ii. Cl-> 110 mekv/l iii. HCO3- < 15 meq/l
- tunnettu allergia L-arginiinille
- näyttöä samanaikaisesta bakteeri-infektiosta
- samanaikainen hoito jollakin seuraavista lääkkeistä: iv. spironolaktoni, v. oraaliset nitraatit, vi. fosfodiesteraasin estäjä (esim. sildenafiili [Viagra]) vii. alfasalpaavat verenpainelääkkeet (esim. pratsosiini) viii. L-arginiini
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Kolminkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Active Comparator: A
L-arginiini-infuusio
|
Potilaat satunnaistetaan kahteen 18 lohkoon.
Ensimmäinen 18 potilaan ryhmä saa joko 12 g L-arginiinia tai suolaliuosta lumelääkettä.
Jos turvallisuus osoitetaan ensimmäisessä lohkossa, vielä 18 potilasta otetaan mukaan toiseen lohkoon ja satunnaistetaan saamaan joko 24 g arginiinia tai suolaliuosta lumelääkettä. Lohko 1: Standardi RSMM-artesunaattihoito vaikean falciparum-malariaan sekä 12 g L-arginiinia laimennettuna 10 % liuos ja annettu 8 tunnin aikana (n = 12); Lohko 2: Vakiomuotoinen RSMM-artesunaattihoito vaikean falciparum-malarian hoitoon sekä 24 g:n annos L-arginiinia laimennettuna 10-prosenttiseksi liuokseksi 8 tunnin aikana (n=12) Vaihe 2b: Pitemmän infuusion lisähyötyjen arvioimiseksi vielä 24 potilaat saavat L-arginiini-infuusiota 1,5 g/tunti 24 tunnin ajan
Muut nimet:
|
|
Placebo Comparator: S
Normaali suolaliuos-infuusio
|
Vakavaa malariaa sairastavat potilaat satunnaistetaan kahteen 18:n lohkoon.
Ensimmäinen 18 potilaan ryhmä saa joko 12 g L-arginiinia tai suolaliuosta lumelääkettä.
Jos turvallisuus osoitetaan ensimmäisessä lohkossa, vielä 18 potilasta otetaan mukaan toiseen lohkoon ja satunnaistetaan saamaan joko 24 g arginiinia tai suolaliuosta lumelääkettä.
Lohkot 1 ja 2: Standardi RSMM-malaria-artesunaattihoito vaikean falciparum-malariaan plus suolaliuosta lumelääke, 240 ml annettuna 8 tunnin aikana (n = 12).
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Endoteelin toiminnan ja laktaatin puhdistuman paraneminen.
Aikaikkuna: Endoteelin toiminta: 8 tunnin infuusion loppu. Laktaattipuhdistuma: käyrän alla oleva pinta-ala, kunnes laktaatti palaa normaalin ylärajalle
|
Endoteelin toiminta: 8 tunnin infuusion loppu. Laktaattipuhdistuma: käyrän alla oleva pinta-ala, kunnes laktaatti palaa normaalin ylärajalle
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Turvallisuus: Kliiniset ja biokemialliset toimenpiteet.
Aikaikkuna: Infuusion aikana ja sen jälkeen. L-arginiinia saavilla biokemiallisia ja hemodynaamisia mittauksia infuusion päätyttyä verrataan myös infuusion alussa suoritettaviin mittauksiin.
|
Infuusion aikana ja sen jälkeen. L-arginiinia saavilla biokemiallisia ja hemodynaamisia mittauksia infuusion päätyttyä verrataan myös infuusion alussa suoritettaviin mittauksiin.
|
|
Muutos endoteelin toiminnassa kussakin arginiini-infuusio-ohjelmassa vs. suolaliuoksen lumelääke yhdistettynä
Aikaikkuna: 1 tunnin vaste ja infuusion loppu
|
1 tunnin vaste ja infuusion loppu
|
|
Parillinen muutos endoteelin toiminnassa
Aikaikkuna: infuusion jälkeisten ja ennen infuusiota koskevien arvojen parillinen vertailu, kokonaisarvo ja jokaisessa arginiini-infuusio-ohjelmassa
|
infuusion jälkeisten ja ennen infuusiota koskevien arvojen parillinen vertailu, kokonaisarvo ja jokaisessa arginiini-infuusio-ohjelmassa
|
|
Laktaattipuhdistuma jokaisessa infuusio-ohjelmassa
Aikaikkuna: Aika laktaatin palata normaalin ylärajalle
|
Aika laktaatin palata normaalin ylärajalle
|
|
Laktaatti:pyruvaatti-suhde
Aikaikkuna: käyrän alla oleva pinta-ala/aika normaaliksi
|
käyrän alla oleva pinta-ala/aika normaaliksi
|
|
Kuumeen poistumisaika
Aikaikkuna: Kuumeen poistumisaika
|
Kuumeen poistumisaika
|
|
loisten raivausaika
Aikaikkuna: loisten raivausaika
|
loisten raivausaika
|
|
Muutos L-arginiinipitoisuudessa
Aikaikkuna: klo 1 ja 8 tuntia
|
klo 1 ja 8 tuntia
|
|
Mikrovaskulaarisen tukkeuman (OPS) paraneminen
Aikaikkuna: klo 1 ja 8 tuntia
|
klo 1 ja 8 tuntia
|
|
Kudosten hapenkulutus ja toimitus (NIRS)
Aikaikkuna: yksi ja kahdeksan tuntia
|
yksi ja kahdeksan tuntia
|
|
muutos uloshengitetyssä NO
Aikaikkuna: yksi ja kahdeksan tuntia
|
yksi ja kahdeksan tuntia
|
|
endoteelin aktivaation paraneminen (angiopoietiini-2-pitoisuuksien lasku)
Aikaikkuna: käyrän alla oleva pinta-ala
|
käyrän alla oleva pinta-ala
|
|
RHPAT:n paraneminen niillä, joilla on lähtötilanteen toimintahäiriö (RHPAT < 1,67)
Aikaikkuna: 8 tuntia
|
8 tuntia
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Nicholas M Anstey, MBBS, Menzies School of Health Research
- Päätutkija: Emiliana Tjitra, MD, National Institute of Health Research and Development
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Yeo TW, Lampah DA, Gitawati R, Tjitra E, Kenangalem E, McNeil YR, Darcy CJ, Granger DL, Weinberg JB, Lopansri BK, Price RN, Duffull SB, Celermajer DS, Anstey NM. Impaired nitric oxide bioavailability and L-arginine reversible endothelial dysfunction in adults with falciparum malaria. J Exp Med. 2007 Oct 29;204(11):2693-704. doi: 10.1084/jem.20070819. Epub 2007 Oct 22.
- Yeo TW, Lampah DA, Rooslamiati I, Gitawati R, Tjitra E, Kenangalem E, Price RN, Duffull SB, Anstey NM. A randomized pilot study of L-arginine infusion in severe falciparum malaria: preliminary safety, efficacy and pharmacokinetics. PLoS One. 2013 Jul 29;8(7):e69587. doi: 10.1371/journal.pone.0069587. Print 2013.
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Perjantai 1. helmikuuta 2008
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Sunnuntai 1. maaliskuuta 2009
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Maanantai 4. helmikuuta 2008
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Maanantai 4. helmikuuta 2008
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Perjantai 15. helmikuuta 2008
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Keskiviikko 13. maaliskuuta 2024
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Maanantai 11. maaliskuuta 2024
Viimeksi vahvistettu
Perjantai 1. maaliskuuta 2024
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- arginineSM1
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .